|
Jól ismert módon az újonnan felismert, 2-es típusú diabetesben
szenvedô cukorbetegek kezelése étrendi, életmódbeli tanácsok adásával
kezdôdik. Miután e betegek döntô többsége testsúlyfelesleggel rendelkezik,
az étrend kalóriatartalmának nagy jelentôsége van, mert azt úgy kell
megszabni, hogy a kívánatos testsúly idôvel elérhetô legyen. Természetesen
az össz-kalóriatartalmon belül meg kell adni a szénhidrátok elfogyasztható
mennyiségét is, elôtérbe helyezve a rostok fogyasztását és a zöldségek,
gyümölcsök ajánlását. A diétás erôfeszítéseket kitartóan kell folytatni, s
alapesetben legalább 3-4 hónapot várni kell az eredményre. Bármilyen
sürgetô ok természetesen a gyógyszeres kezelés indításának idôpontját
elôbbre hozhatja. A diétás tanácsok mellett legalább ugyanolyan fontos a
fizikai aktivitás hangsúlyozása is. Utóbbinak azonban alkalmazkodnia kell
az adott egyén életkorához, körülményeihez, illetve társbetegségeihez. A
sétától a kocogáson át a kerékpározásig, úszásig a fokozott mozgás
számtalan válfaját ajánlhatjuk betegeinknek. A hangsúlyt a rendszerességre
kell fektetni. Betegeink jelentôs hányadában az étrendi, életmódbeli ajánlások
követése sikerre vezet, de tudni kell róla, hogy általában e betegeket is
idôvel gyógyszeres kezelésbe kell vonni. Annál késôbb, mennél
következetesebben sikerül a diétás és életmódbeli tanácsokat megtartani. Ha
orális antidiabetikus kezelés válik szükségessé, minden esetben a
választandó szer elônyeit és hátrányait mérlegelve, a beteg testsúlyát szem
elôtt tartva választhatunk a rendelkezésre álló hatástani csoportok,
illetve az egyes hatástani csoportokon belül rendelkezésre álló gyógyszerek
között.
Orális antidiabetikumok
Az orális antidiabetikumok öt hatástani csoportja áll jelenleg
betegeink rendelkezésére (1. táblázat).
Szulfonilurea-készítmények
Hazánkban egyre bôvül az e hatástani csoportba sorolható szerek
száma, noha alkalmazásukra a 2-es típusú diabetesben szenvedôk kisebb
hányadában kerül csak sor megalapozottan. Insulin-secretagog tulajdonságuk
következtében az endogén inzulin-elválasztást növelik, hyperinsulinaemiát
okoznak. Ebbôl fakadóan elsôsorban inzulinhiányos, semmint inzulinrezisztens
állapotokban hasznosíthatók jobban. Fôleg normális testsúlyú, vagy legalább
is markánsan nem elhízott cukorbetegeknél választandók. Hypoglykaemiát
okozhatnak, ezt a körülményt a mindennapi gyakorlatban fontos szem elôtt
tartani. Éppen a hypoglykaemia elkerülése érdekében van jelentôsége a
rövidebb hatástartamú szerek elôtérbe kerülésének. Hazánkban glibenclamid
(micronizált formája is rendelkezésre áll), gliclazid, gliquidon, glipizid
és glimepirid érhetô el. Az egyes szerek hatástartamát és karakterisztikus
addicionális jellegzetességeiket tesszük mérlegre akkor, amikor valamelyik
mellett ténylegesen döntünk.
Meglitinid-vegyületek
(„glinidek")
Hazánkban elsô képviselôje a repaglinid, de a nateglinid is elérhetô
már a patikai forgalomban. Utóbbit egyesek önálló csoportba sorolják,
melynek magyarázatát a többitôl eltérô molekula-szerkezet és -fejlesztés
adja. Insulin-secretagogok, jellemzô tulajdonságuk a gyorsan kialakuló és
rövid idôn át tartó, de markáns inzulinválasz. Hatásuk megközelíti az
élettani körülmények között megfigyelhetô, étkezés kapcsán kialakuló, gyors
inzulinválaszt. Az irodalom e hatástani csoportot prandiális
glukózregulátorként tartja számon. Kevésbé gyakran okoz nem kívánatos
hypoglykaemiát. Hazai elterjedését jelenleg financiális körülmények
gátolják, az irodalom azonban nagy jövôt jósol az e hatástani csoportra
sorolható szereknek.
Biguanidok
Régóta használt, kalandos utat befutó hatástani csoport, melynek
jelentôsége napjainkban ismét felértékelôdött. Ez különösen igaz hazánkban,
miután néhány éve a korszerunek tartott metformin itthon is elérhetô.
A hatástani csoportra az árnyékot a phenformin vetette, miután kiderült,
hogy laktátacidosit okozó hatása a többi készítménynél kifejezettebb,
illetve a szer elônytelenül szerepelt az egyébként sokat vitatott
UGDP-tanulmányban is. A phenformin a piacról eltunt, hazánkban hosszú
éveken keresztül csak a buformin volt elérhetô. A buformin azonban elég
gyenge hatású biguanid, feltehetô ezzel volt összefüggésben, hogy mellékhatása
sem volt számottevô. Napjainkban a választandó szer egyértelmuen a
metformin.
A metformin elsôsorban a metabolikus syndroma talaján fejlôdô,
elhízással társuló 2-es típusú diabetes kezelésében hasznosítható jól.
Csökkenti az inzulinrezisztenciát, a máj glukózleadását, egyes adatok
szerint a glukóz felszívódását is. Nem növeli a plazma inzulin szintjét,
nem okoz hypoglykaemiát, e tulajdonsága miatt nem-hypoglykaemizáló,
antihyperglykaemiás szerként is szokás említeni. Nincs testsúlynövelô
hatása, tartós szedésekor inkább testsúlycsökkenésre lehet számítani.
Metformin szedésekor a betegek egy részében gastrointestinalis
mellékhatások (gyomortáji fájdalom, hasmenés) jelentkezhetnek. Jelenleg
zajlik az a nagy tanulmány (DPP _ Diabetes Prevention Program) az Egyesült
Államokban, amely a metforminnak a 2-es típusú diabetes prevenciójában
betöltött szerepét is hivatott tisztázni (az elôzetes eredmények
biztatóak).
Alfa-glukozidáz-gátló szerek
Jellemzô tulajdonságok, hogy a vékonybélben az alfa-glukózidáz enzim
kompetíciója útján gátolják, lassítják a szénhidrátok lebontását, s így
felszívódását. Ebbôl adódóan elsôsorban a postprandialis hyperglykaemia
befolyásolásakor jut szerephez. Elônye, hogy nem okoz hyperinsulinaemiát,
sôt a postprandialis glukózcsúcs csökkentése következtében a glukóz
stimulálta inzulin-elválasztás is csökken. Alkalmazásakor
testsúlygyarapodásra nem kell számítani. Hazánkban elérhetô képviselôje az
acarbose, melyet szintén a nem-hypoglykaemizáló, antihyperglykaemiás szerek
között tartunk számon. Alkalmazását gastrointestinalis mellékhatása
(puffadás, flatulentia, hasmenés) korlátozhatja. Jelenleg zárult az a nagy
tanulmány (STOP-NIDDM), amely az acarbose elônyös szerepét igazolta a
csökkent glukóztoleranciából a manifeszt diabetesben való átmenet
visszaszorítása terén.
Tiazolidindionok („glitazonok")
Merôben új hatásmechanizmussal rendelkezô szerek. Jellemzô
tulajdonságuk az insulinsensitiser (insulin érzékenyítô) hatás. Az
insulinsensitiser tulajdonság a tiazolidindionok PPAR-receptor-agonista
tulajdonságából vezethetô le. Hazánkban a rosiglitazon áll a betegek
rendelkezésére, financiális okokból eredôen egyelôre csak korlátozott
hozzáférhetôséggel. Az irodalomban felfokozott érdeklôdés kíséri a
glitazonokkal kapcsolatos kutatásokat és klinikai megfigyeléseket. Ennek
oka kettôs. Egyrészt a forradalmian új hatásmechanizmus joggal keltette fel
a kutatók és a klinikusok érdeklôdését, másrészt az elsô szer, a
troglitazon ritka, de súlyos hepatikus mellékhatása ismeretében a szakma
kíváncsian várta az e vonatkozású híreket az újabb vegyületekkel
(rosiglitazon, pioglitazon) kapcsolatban. A jelenleg rendelkezésre álló
adatok szerint a hazánkban elérhetô rosiglitazon megbízhatóan és
biztonságosan alkalmazható a 2-es típusú cukorbetegek kezelésében.
A tiazolodindionok
hatásmechanizmusa
A PPAR-receptorok neve a peroxiszóma proliferátor aktivátor receptor
elnevezés kezdôbetuibôl ered1. Olyan nukleáris
receptorokról van szó, melyek specifikus gének átíródását aktiváló
transzkripciós mechanizmusa a nukleáris hormonreceptorok általános
szabályait követi. Az elméleti háttér egy közelmúltban megjelent áttekintô
közleményben fellelhetô2. Röviden: a tiazolidindionok
insulinsensitiser hatása a PPARg-receptorhoz való kötôdése útján jön létre,
minek következtében olyan fehérjék szintizése fokozódik, amelyeknek
kulcsfontosságú szerepe van a glukózhasznosulásban. Ennek következtében a
vércukor úgy csökken, hogy az inzulinszint nem emelkedik, sôt a csökkenô
vércukor mellett csökkenô inzulinszintek figyelhetôk meg. Fontos, hogy a
PPARg aktivációja a zsírszövetben elôsegíti a zsírsavfelvételt is.
A tiazolidindionok további hatásai
A tiazolidindionok vércukor- és vérlipidcsökkentô hatása mellett
mérsékelt, de jól megfigyelhetô vérnyomáscsökkentô hatását is
regisztráltak. Ez a körülmény a metabolikus syndroma talaján kifejlôdô 2-es
típusú diabetes kezelésében látszik igen ígéretesnek. Megerôsítésre vár még
az a megfigyelés, amely albuminuriát mérséklô hatásról számolt be.
Experimentális adatok szerint a PPARg aktivációja az érfal
simaizomsejtjeinek proliferációját és migrációját is gátolni képes, ami új
lehetôségeket nyithat meg a 2-es típusú diabetes vascularis szövôdményeinek
kezelésében. A tiazolidindionok egyes malignus sejtek proliferációját is
gátolni képesek _ e tulajdonság klinikai jelentôsége egyelôre még nem
tisztázott.
A tiazolidindionok mellékhatásai
Klinikai jelentôségu a vízvisszatartás, amely manifeszt
oedemához, idôsebb, szívbetegségben is szenvedô cukorbetegek esetében
szívelégtelenséghez vezethet. A vízvisszatartás következtében dilúciós
anaemia, súlygyarapodás figyelhetô meg. Kiemelt figyelmet érdemel a
potenciális hepatotoxicus mellékhatás, amely troglitazon mellett volt
megfigyelhetô. Az idiosynchrasián alapuló, de egyes esetekben rohamosan
progrediáló, szerencsétlen esetben halálhoz vezetô, szerencsésebb esetben
sürgôs máj-transzplantációval kezelhetô mellékhatás végül a troglitazon
kivonását eredményezte3,4,5. Érthetô módon a késôbb piacra
került szerek (rosiglitazon, pioglitazon) esetében felfokozott figyelem
kísérte ezt a potenciális veszélyt, de a mai napig úgy látszik, hogy a
hepatotoxicitás nem csoport-, hanem vegyülettulajdonság, minek
következtében hazánkban a rosiglitazon biztonságosan alkalmazható6.
A rosiglitazon helye a 2-es típusú cukorbetegek antidiabetikus
terápiájában
Több klinikai tanulmány arra utal, hogy a rosiglitazon hatásos
adagja napi 4-8 mg, egyszeri, vagy kétszeri adagolás formájában7,8,9,10.
Bár meggyôzô adatok vannak arra nézve, hogy kezdô monoterápiaként hasznos
szer, ez az adagolási lehetôség hazánkban jelenleg nem szerepel az
alkalmazási elôiratban. Inzulinnal kezelt, 2-es típusú cukorbetegek
esetében sem alkalmazhatjuk, noha vannak ilyen jellegu elônyös
klinikai megfigyelések is11. Jelenleg a kombinált kezelési forma
elônyeit célszeru kiaknáznunk12,13,14. Zajló
metformin-kezelés mellett választható a rosiglitazon, illetve zajló
szulfonilurea-terápia elégtelensége esetén érdemes a rosiglitazon
kombinációt megkísérelni (az alkalmazási elôirat szerint utóbbi esetben
csak akkor, ha metformin-intolerancia, vagy kontraindikáció áll fenn).
A tiazolidindionok jövôje
A szakmai lapok hasábjait olvasva, a nemzetközi
diabetes-kongresszusok programját nézve-hallgatva egyértelmu, hogy a
tiazolidindionok elôtt nagy jövô áll. Minden gyakorló diabetológus drukkol,
hogy az újabb készítmények, köztük a rosiglitazon karrierje _ a troglitazon
pályafutása ismeretében _ ne törjön ketté. Az utánkövetô molekulák száma
nô, noha ezek fejlesztése még ritkán ért el a fázis III. stádiumba. A már
elérhetô készítményekkel kapcsolatos klinikai adatgyujtés is igen
intenzív. Számos módszertani ajánlás már említi a tiazolidindionokat15,
a Magyar Diabetes Társaság módszertani útmutatásának rövidesen megjelenô,
újabb kiadásában már szerepel a rosiglitazon. A jelenlegi tendenciák
alapján hazánkban az becsülhetô, hogy az orális antidiabetikus kezelés
gyakorlata az elkövetkezendô évtizedben jelentôs módosuláson fog keresztül
menni.
Irodalomjegyzék:
1. Auwerx, J.: PPARg, the ultimate thrifty gene.
Diabetologia 1999; 42, 1033-1049.
2. Jermendy Gy, Csermely P.: Tiazolidindionok _ az oralis
anbtidiabeticumok új hatástani csoportja. Orv. Hetil. 2001; 142,
1547-1554.
3. Neuschwander-Tetri, B.A., Isley, W.L., Okui, J.C. és mtsai: Troglitazone-induced
hepatic failure leading to liver transplantation: a case report. Ann.
Intern. Med. 1998; 129, 38-41.
4. Shibuya, A., Watanabe, M., Fujita, Y. és mtsai: An autopsy
case of troglitazone-induced fulminant hepatitis. Diabetes Care 1998; 21,
2140-2143.
5. Bailey, C.J.: The rise and fall of troglitazone. Diabetic
Med. 2000; 17, 414-415.
6. Lenhard, M.J., Funk, W.B.: Failure to develop hepatic injury
from rosiglitazone in a patient with a histroy of troglitazone-induced
hepatitis. Diabetes Care 2001; 24, 168-169.
7. Nolan, J.J., Jones, N.P., Patwardhan, R. és mtsa: Rosiglitazone
taken once daily provides effective glycaemic control in patients with type
2 diabetes mellitus. Diabetic Med. 2000, 17, 287-294.
8. Patel, J., Anderson, R.J., Rappaport, E.B.: Rosiglitazone
monotherapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes: a
twelve-week, randomized, placebo-controlled study. Diab Obesity Metabol
1999; 1, 165-172.
9. Raskin, P., Rappaport, E.B., Cole, S.T. és mtsai: Rosiglitazone
short-term monotherapy lowers fasting and post-prandial glucose in patients
with type II diabetes. Diabetologia 2000; 43, 278-284.
10. Phillips, L. S., Grunberger, G., Miller, E. és mtsai: Once-
and twice-daily dosing with rosiglitazone improves glycemic control in
patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24, 308-315.
11. Raskin, P., Rendell, M., Riddle, M. és mtsai: A randomized
trial of rosiglitazone therapy in patients with inadequately controlled
insulin-treated type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24,
1226-1232.
12. Wolffenbuttel, B.H.R., Gomis, R., Squatrito, S. és mtsai: Addition
of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic
control in type 2 diabetic patients. Diabetic Med. 2000; 17, 40-47.
13. Fonseca, V., Rosenstock, J., Patwardhan, R. és mtsa: Effect
of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2
diabetes mellitus. A randomized, controlled trial. JAMA 2000; 283,
1695-1702.
14. Inzucchi, S.E., Maggs, D.G., Spollett, G. és mtsai: Efficacy
and metabolic effects of metformin and troglitazone in type II diabetes
mellitus. N. Engl. J. Med. 1998; 338, 867-872.
15. European Diabetes Policy Group 1999: A desktop guide to type
2 diabetes mellitus. Diabetic Med. 1999; 16, 716-730.
1. táblázat
Az orális antidiabetikumok hatástani csoportjai
és hazánkban elérhetô képviselôik
1. Insulin-secretagog szerek
a) Szulfonilurea-készítmények :
glibenclamid (Gilemal®, Gilemal micro®,
Glucobene®,
Glibenclamid-Pharmavit®)
gliclazid (Diaprel®, Gluctam®)
glipizid (Minidiab®)
gliquidon (Glurenorm®)
glimepirid (Amaryl®)
b) meglitinid-vegyületek („glinidek" _ prandialis
glukózregulátorok):
repaglinid (NovoNorm®)
nateglinid (Starlix®)
2. Nem hypoglykaemizáló, antihyperglykaemiás szerek
a) biguanidok
buformin (Adebit®)
metformin (Merckformin®, Adimet®, Maformin®)
b) alfa-glukozidáz-gátlók
acarbose (Glucobay®)
c) tiazolidindionok („glitazonok"; insulin-sensitiserek)
rosiglitazon (Avandia®)
Dr. med. habil. Jermendy György
Fôvárosi Bajcsy-Zsilinszky Kórház
III. Belgyógyászati Osztály,
1106 Budapest, Maglódi út 89-91.
Budapest Diabetes Symposium
2002. március 2. szombat
NET díszterme, Budapest, Nagyvárad tér 4. _ Szervezô: Prof. Dr.
Halmos Tamás és Prof. Dr. Jermendy György
Alapellátási feladatok a cukorbeteg-gondozásban
9.00-9.30 Regisztráció, kiállítás megtekintése
I. rész. Oralis antidiabetikus kezelés
Üléselnök: Prof. Dr. Jermendy György
09.30 _ 09.50 Prof. Dr. Gerô László: Régi és új insulin-secertagog
szerek
09.55 _ 10.15 Prof. Dr. Halmos Tamás: A biguanidok reneszánsza
10.20 _ 10.40 Dr. med. habil. Kempler Péter: Alfa-glukozidáz-gátlók
a kezelésben és a megelôzésben
10.45 _ 11.05 Dr. med. habil. Winkler Gábor: A tiazolidindionok
indikációs területeinek vitás kérdései
II. rész. Antihypertensiv kezelés diabetesben
Üléselnök: Prof. Dr. Halmos Tamás
11.40 _ 12.00 Prof. Dr. Jermendy György: A hypertonia
patomechanizmusa diabetesben
12.05 _ 12.25 Dr. med. habil. Wittmann István: Antihypertensiv
kezelés diabeteses nephropathiában
12.30 _ 12.50 Dr. med. habil. Barna István: Antihypertensiv kezelés
2-es típusú diabetesben
13.00 Diszkusszió, tesztvizsga
13.30 Állófogadás
A részvételt a SE Családorvosi Tanszék kreditponttal ismeri el.
A részvételt az MDT 1 kreditponttal ismeri el a
diabetológus-minôsítés megszerzése kapcsán.
|
El