 Elôzô |
|
Dr. Kovács László |
|
A hatékony antireszorptív szerek klinikai gyakorlatba történô bevezetése áttörést jelentett az osteoporosis kezelésében, a csontsűrűség emelése és a fragilitás csökkentése tekintetében, azonban az antireszorptívumokkal elérhetô eredmények még elmaradnak az optimálistól. A legutóbbi idôkben bíztató eredmények születtek a formáció-serkentô gyógyszerek klinikai kipróbálásai során, és logikusnak tűnik, hogy a reszorpció-gátló és formáció-serkentô készítményeket a magasabb terápiás hatékonyság, a mellékhatások csökkentése, valamint a beteg számára kedvezô extrasceletalis hatások kiaknázása érdekében kombinációban alkalmazzuk. Így az új típusú fluorid vegyületek szexuál-szteroidokkal való kombinációja esetén már a törési rizikó és a mellékhatások csökkenésérôl számolnak be. Androgének és ösztrogének együttes adásakor gyorsabban meginduló és magasabb értéket elérô BMD növekedést észleltek, a szexuális funkciók jelentôs javulásától kísérve, szemben az ösztrogén önálló adagolásával. A csontformáció újabban elérhetô serkentôi közül a felnôttkori növekedési hormon hiányban döntô többségében kombinációban adott növekedési hormon ebben a betegcsoportban tartós, jó eredményeket mutat; ezzel szemben más eredetű osteoporosis kezelésében hatékonyságát nem sikerült igazolni. Kísérleti stádiumban van még a GH fô mediátora, az IGF-1 klinikai kipróbálása. A legnagyobb reményeket a PTH aktív fragmenseinek adásához fűzhetjük: a BMD növekedési üteme a gerincen évi 10% feletti, a csonttörési rizikót nagymértékben csökkenti, jól tolerálható, hatása a kezelés leállítása után hónapokig fennmarad. Igen elônyös tapasztalatokról számoltak be ösztrogénnel való kombinációjáról. Hasonlóképpen érdekes a statinok csontformációt fokozó hatásáról beszámoló, egyelôre kisszámú észlelés; a HMG-CoA reduktáz gátló lipidcsökkentôk ilyen értékelése még hátravan. A bíztató eddigi tapasztalatok ellenére az interpretációban óvatosság szükséges; nagy beteganyagra kiterjedô, randomizált, kontrollált, dupla-vak vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy a formáció-serkentôk, illetve a kombinációs kezelések klinikai értékét pontosan megismerjük. Rövidítések:
A csontformáció és reszorpció dinamikus egyensúlyban felnôttkorban zajló folyamata, a remodelling, a csontrendszer fiziológiás működésének alapja; ennek az egyensúlynak felborulása vezet pl. az osteoporosis kialakulásához. Az elmúlt 10-15 év a hatékony antireszorptív szerek (ösztrogének illetve hormonpótló kezelés, szelektív ösztrogén receptor modulátorok, calcitonin, biszfoszfonátok) klinikai gyakorlatba történô bevezetésével áttörést jelentett az osteoporosis kezelésében, a csontdenzitás emelése, a fragilitás csökkentése tekintetében, azonban az antireszorptívumokkal elérhetô eredmények még elmaradnak az optimálistól: a BMD növekedése relatíve kicsi (évi 1-7%), a törési rizikó csökkenése a kiindulási érték 50%-a körüli. 1 Ugyanakkor a legutóbbi idôkben bíztató eredmények születtek formáció-serkentô gyógyszerek klinikai kipróbálásai során, valamint egyre több adat szól a régebben már ismert anabolikus szerek jobb farmológiai-farmakokinetikai paraméterekkel rendelkezô készítményeinek elônyös klinikai hatásairól is. Logikusnak tűnik az is, hogy a reszorpció-gátló és formáció-serkentô gyógyszereket a magasabb terápiás hatékonyság, esetleg kisebb dózisok, a mellékhatások csökkentése és a beteg számára kedvezô extrasceletalis hatások (izomerô, szexualitás, psychés hatások stb.) kiaknázása érdekében kombinációban alkalmazzuk. Jelen vázlatos áttekintésben elôször a régebbi majd az újabb formáció-növelô készítmények alapvetô hatásainak ismertetése után számolunk be a kombinációs kezelések eddigi lényegesebb klinikai eredményeirôl (az antireszorptívumok egymással való kombinációjával itt nem foglalkozunk). Az érdeklôdôknek megadjuk a fontosabb, illetve összefoglaló jellegű publikációk listáját.
A) Régebbi formáció-serkentô gyógyszerek és kombinációs adásuk 1. Fluorid A régebben alkalmazott Na-fluorid nagy dózisa (50-75 mg), nem retardizált formulában jelentôs gerinc BMD növekedést eredményezett, változatlan vagy csökkenô radius BMD mellett, de sok mellékhatás fordult elô, és a legfôbb problémát a fokozott non-vertebralis fragilitás kialakulása jelentette, változatlan vertebralis fragilitás mellett a nagy klinikai vizsgálatok eredményei alapján (pl. Mayo Clinic study, FAVOS study). Az elôrelépést a korábbinál kisebb dózisban, elhúzódó _ így a toxicitás lehetôségét csökkentô _ felszívódást biztosító formában alkalmazott fluorid vegyületek alkalmazása jelentette (NaF-retard vagy monofluor-foszfát ), kisebb dózisban (15-25 mg fluorid ion naponta). E készítmények használata esetén kisebb a BMD növekedése, de kevesebb mellékhatás észlelhetô és csökken a vertebralis fragilitás. 2,3 Az MFP szexuál-szteroidokkal való kombinált, 96 hetes adagolása esetén a gerinc BMD növekedése szignifikánsan magasabb volt (11,8%), mint bármely szer önmagában való adása során (4 illetve 2,4%), s hasonló növekedés volt megfigyelhetô a csípô- és alkar BMD vonatkozásában is, 100 beteg dupla-vak, randomizált, csoport-kontrollos viszgálatában. A csont-formáció markerei szignifikánsan erôsebben csökkentek a HPK egyedüli alkalmazása esetén, mint a kombinációs kezelésnél. Kombinált kezelések esetén a törési rizikó és a mellékhatások csökkenésérôl is beszámoltak.3 2. Anabolikumok, androgének Az anabolikumok (stanazolol, norandrostenolon) direkt hatást fejtenek ki az osteoblastokra, serkentve a formációt. Emellett már korábban ismert volt a calcitonin antireszorptív hatásának fokozása illetve a gyógyszerként adott calcitonin hatásidejének megnyújtása és a BMD-re kifejtett synergista hatás kombinált kezelések esetén, bár utóbbi megfigyelést cáfoló publikáció is ismert. Az anabolikumok kedvezô hatásai közé tartozik a BMD növelése (fôleg a trabecularis csontokon), és extraossealis hatásaik (így izomerô fokozása), de elterjedésüket gátolják mellékhatásaik (hirsutismus, virilisatio, kedvezôtlen lipidhatások, májtoxicitás, prostata neoplasia lehetôsége). Androgének és ösztrogének együttes adásakor szignifikánsan gyorsabban meginduló és magasabb értéket elérô BMD növekedést észleltek, mint a csak ösztrogénekkel kezelt betegeknél. A formáció markereinek szignifikáns növekedése volt megfigyelhetô, szemben a csak ösztrogénnel kezeltekkel, míg a reszorpció markerei ugyanúgy csökkennek, mint ösztrogén önmagában való adásakor: a kedvezô klinikai hatásokat magyarázhatják az elônyösen változó csontmarker-értékek. A climax tünetei ugyanúgy csökkennek, mint csak ösztrogén adásakor, de szignifikánsan kifejezettebb javulás volt tapasztalható a szexuális funkciókban a csak ösztrogennel kezeltekhez képest (libido, aktivitás, örömérzet, kielégülés tekintetében egyaránt).4,5
B) Újabb formáció-serkentô gyógyszerek és kombinációs adásuk 1. Növekedési hormon (GH) A GH fokozza a bélbôl történô calcium felszívódást, direkt és indirekt (IGF-1 mediált) hatásokkal regulálja a csontanyagcserét (a növekedési zóna prekurzor sejtjei differenciálódásának direkt serkentése, az osteoblast proliferáció serkentése). A GH extrasceletalis hatásai is jelentôsek az osteoporoticus beteg kezelése tekintetében (az izomtömeg és izomerô növelése, a testösszetétel kedvezô változtatása, kedvezô psychés és cardialis hatások). Magyarországon 5 éve van lehetôség a felnôttkori növekedési hormon- hiány humán rekombináns GH készítményekkel történô kezelésére. Az AOGHD-re csökkent BMD és fokozott fragilitás jellemzô; itt a GH kezelés bifázisos hatást fejt ki: a csont turn-over növekszik; az elsô fél-egy évben a reszorpció növelése a kifejezettebb, a 12-18. hónaptól a BMD növekszik (csípô, gerinc) és e hatás folyamatosan fennmarad (5-7 éves megfigyelések). A férfiak érzékenyebbek a GH-ra, mint a nôk; kisebb adag elég a kezeléshez, melyet az IGF-1-SDS érték (a kor- és nem szerint választott átlagpopulációtól való, szórásegységben kifejezett eltérés) irányít, férfiaknál a BMD növekedése is nagyobb; döntô többségben HPK-val kombinációs kezelés zajlik; együtt adva jobb hatás észlelhetô a BMD-re, mint önmagában HPK esetén; kevés mellékhatás fordul elô; a pozitív klinikai hatáshoz hozzájárul az izomerô növekedése is.6 Ugyanakkor a GH kezelés egyéb eredetű osteoporosis esetén egyelôre nem bizonyult hatékonynak. A kezelés elve az, hogy az életkor elôrehaladtával a GH-, IGF-1 szintek csökkennek és az alacsony IGF-1 korrelál a törési rizikó növekedésével. Mégis az eddigi klinikai vizsgálatok eredményei szerint nincs érdemi változás a BMD értékekben; a csont turn-over fokozódik; sok a mellékhatás. E negatív eredmények döntô oka, hogy a kezdeti vizsgálatokat rosszul tervezték meg: túl nagy dózist adtak, fokozatos dózisemelés nélkül; nem IGF-1-SDS vezérelt adagolással, hanem fix dózisokkal; túl rövid volt a vizsgálati idôtartam (<1 év). Ha az AOGHD esetén már effektívnek bizonyult dozírozást és kezelési idôt fogják használni pl. a poszt-menopauzás osteoporosis kezelésénél is, eldôl, hogy hatékony lehet-e a GH kezelés ebben a betegcsoportban is.
2. IGF-1 Az insulinszerű növekedési faktor-1 alkalmazása a fent leírt hatásmechanizmus alapján kerülhet be az osteoporosis kezelésének eszköztárába. Egyelôre még kísérleti fázisban van; az eddigiek alapján az mondható, hogy kis dózisban (15 mg/kg/die) csak formáció-serkentés észlelhetô, nagy dózisban (>50 mg/kg/die) a formációs és a reszorpciós markerek szintje is növekszik. Kombinált adása során IGFBP-3-mal csípôtörött nôknél a contralateralis csontvesztés szignifikánsan csökkent, az izomerô javult, érdemi mellékhatás nem jelentkezett .7 Bíztató eredményekrôl számoltak be anorexia nervosában, ahol az osteopenia oka az alacsony csont turn-over és az igen alacsony az IGF-1 szint.11
3. Parathormon (PTH) A legnagyobb reményeket a PTH aktív fragmenseinek (pl. 1-34 aminósavak) intermittáló adásához fűzhetjük. Az intermittáló PTH adás során a preosteoblast toborzás és az osteoblast érés fokozódik, ennek következtében a trabecularis állomány vastagsága nô, formáció-serkentése erôsebb és koraibb, mint a reszorpcióé; az osteoblast apoptosis gátlása, a collagen szintézis fokozódása, a trabecularis connectivitas megôrzése figyelhetô meg. Az eddigi klinikai vizsgálatok alapján igen magas a gerinc BMD növekedési üteme, mintegy 10%/év DEXA módszerrel mérve; ill. 40%/év kvalitatív CT módszerrel meghatározva (!); ugyanakkor a csípô és az alkar BMD értéke érdemben nem változik; a PTH ezen kyívül képes az ösztrogen-hiány okozta csontvesztés kivédésére; a csont-formáció markerei jobban nônek, mint a reszorpcióé; csökkenti a vertebrális fractura rizikót: a relatív fractura rizikó (RFR) értéke: 0,31-0,35; csökkenti a non-vertebralis fractura rizikót: RFR: 0,46; a pozitív hatás a kezelés után hónapokig fennmarad; enyhe és kevés mellékhatás (5%) tapasztalható, tehát jól tolerálható.8,9,10 Számos közlemény látott napvilágot a PTH kombinációs kezelésekben való alkalmazásáról. Így például számos állatkísérletben a PTH + ösztrogén kombinációs kezelés elônyösebb volt, mint bármelyik kezelés önmagában: a BMC, stiffness, hatás kialakulás gyorsasága, mikroarchitektúra megôrzése tekintetében. A humán PTH+HPK vizsgálatok eredményei szerint a vertebralis BMD nô legkifejezettebben, de növekszik a csípô és az alkar BMD értéke is, míg a csak HPK kezelteknél nincs szignifikáns változás e tekintetben; csökkent lett a törési rizikó a csak HPK kezeltekhez képest.11 Kedvezô eredményeket találtak a glucocorticoid-indukálta osteoporosisban is e kombinációval: a gerinc BMD növekedése 11% volt, szemben az ösztrogén csoport 1,7%-os eredményével; a formáció markerei jobban nôttek; a PTH hatása a kezelés leállítása után 1 évvel is kimutatható volt: a BMD további 15%-kal emelkedett!12 A PTH + calcitonin együttes adagolásával kapcsolatos humán vizsgálatok ellentmondásos eredményeket hoztak. Így például amíg Hodsmann és mtsai szerint a calcitonin szekvenciális adása további elônyt nem jelentett a PTH adásához képest, addig Hesch és mtsai a calcitonin szekvenciális adása során a vertebrális BMD mellett a csípô BMD értékének növekedését is tapasztalták, szemben a PTH egyedüli alkalmazásával.13A PTH és a biszfoszfonátok együttes adagolása során néhány állatkísérletben a PTH + biszfoszfonát kezelés elônyösebb volt, mint bármely kezelés önmagában: a BMC (gerinc és csípô is), a stiffness és a mikro-architektúra megôrzése tekintetében. Mások viszont birkákban azt találták, hogy a PTH anabolikus hatását a tiludronát blokkolta. Humán PTH + biszfoszfonát vizsgálat alig készült még: eddig azt mutatták ki, hogy az alendronát nem blokkolja a PTH anabolikus hatását, illetve szekvenciális adásuk során additív pozitív hatásuk a BMD-re kimutatható volt.14
4. Statinok Érdekes lehet a HMG-CoA-reductase gátló statinok csontformációt fokozó hatásáról beszámoló, egyelôre kisszámú észlelés. Hatásukban a bone morphogenic protein-2 (BMP-2) indukció játszhat szerepet; egér koponyacsontba injektálva az új csontképzés növekedését írták le, illetve patkányokban kivédték az ovariectomia okozta csontvesztést. Az eddigi, nem kontrollált vizsgálatokból származó humán megfigyelések a BMD enyhe emlekedését és jelentôsen csökkent fractura rizikót (?) észleltek.15 Kombinációs kezelésrôl egyelôre nincsenek adatok.
Az osteoporosis a csontrendszer szisztémás, progresszív betegsége, melyet a csont tömegének fogyása, mikroarchitektúrájának károsodása, törékenységének fokozódása jellemez. Gyakorisága, a következményes törések financiális és szociális vonzatai miatt kezelésének népegészségügyi jelentôsége nagy. Kialakulásában az alacsony fiatalkori csúcs-csonttömeg mellett elsôsorban a posztmenopauzás csontvesztés játszik döntô szerepet. Ez a felismerés vezetett el a már forgalomban levô hatékony antreszorptívumok kifejlesztéséhez, s továbbiak kutatásához, melyek közül például az osteoprotegerin tűnik ígéretes vegyületnek. Az antireszorptívumok a csontátépülés egyensúlyát javítják, csökkentik az átépülés sebességét, azonban egyedüli szerként való alkalmazásuk a reszorpció túlzott gátlásával a csontot rigiddé teheti, csökkentheti a mikrosérülések kijavítását, a csont-formáció indirekt gátlását idézik elô, ezen kívül a csökkent csont-formációval jellemezhetô formák (szteroid osteoporosis, férfiak osteoporosisa, senilis osteoporosis) kezelésében nem eléggé hatékonyak. Bár az antireszorptívumok is rendelkeznek számos kedvezô extrasceletalis hatással (pl. calcitonin, HPK), mellékhatásaikat is számításba kell venni adagolásuk során (thrombosis veszély, intolerancia, gastrointestinalis mellékhatások, stb). Kombinációs adagolásnak akkor van létjogosultsága, ha a kombináció klinikai hatékonysága meghaladja a monoterápia effektusát mind a BMD növelésében, mind a törési rizikó csökkentésében, kisebb dózis adható, kevesebb mellékhatás észlelhetô, additív kedvezô extrasceletalis hatások tapasztalhatók, és a cost/benefit arány sem rosszabbodik. (Napjainkban a calcium és/vagy D vitamin adása bázisterápiát jelent; ezeket nem tekintjük kombinációs kezelés alkotóelemének). A fentiekben ismertetett kombinációs lehetôségek eddigi vizsgálatai ígéretes terápiás sémákat vetítenek elénk, különösen a PTH alkalmazásával kapcsolatban. Azonban figyelembe kell vennünk, hogy az eddigi vizsgálatok többsége kis beteganyagon történt, sok volt a nyílt (observational) vizsgálat, a kontrollált vizsgálatok eltérô feltételekkel történtek, így eredményeik nem összehasonlíthatóak, meta-analízisre nem alkalmasak, kevés a randomizált, placebo-kontrollált, dupla-vak vizsgálat. Évek szükségesek még ahhoz, hogy a formáció-serkentô gyógyszerek, illetve azok antireszorptívumokkal való kombinációs adagolásának pontos klinikai hatékonyságát megismerhessük. Számos további kérdés is nyitva áll még: folyamatos vagy ciklikus adagolás szükséges? mi az optimális dózis? párhuzamos vagy szekvenciális kezelést alkalmazzunk? Ezen kérdések megválaszolása részben az alapkutatások további fejlôdése révén (pl. a csontépítés és csontlebontás szabályozásában alapvetô coupling mechanizmus vizsgálata, a reguláció biokémiai-, molekuláris mechanizmusa és patomechanizmusa egyre pontosabb tisztázása), részben nagy beteganyagra kiterjedô, randomizált, kontrollált, dupla-vak vizsgálatok elvégzése segítségével várható. Nem elhanyagolható szempont lesz a különbözô betegség-típusoknál a kombinációs terápiával kezelendô populáció kiválasztásának pontosítása, a költség-hatékonyság szempontjait is figyelembe véve. Mindenesetre nem elképzelhetetlen, hogy az elkövetkezô 10-15 év a csontanyagcsere egyensúlyának mindkét összetevôjére ható gyógyszerek kombinált adásával újabb áttörést hozhat az osteoporoticus betegek kezelésében. 1. Lakatos P (szerk.): A kalcium-háztartás és a csontszövet anyagcsere-betegségei Medicina, Budapest, 1999. 2. Alexandersen P, Riis BJ, Christiansen C: Monofuorphosphate combined with hormone replacement therapy induces a synergistic effect on bone mass by dissociating bone formation and resorption in postmenopausal women: a randomized study. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3013-20. 3. Riggs BI, Seeman E, Hodgson SF, et al: Effects of the fuoride/calcium regimen on vertebral fracture occurence in postmenopausal women. Comparison with conventional therapy. N Engl J Med 1982; 306: 446-50. 4. Raisz LG, Wiita B, Artis A, et al: Comparison of the effects of estrogen alone and estrogen plus androgen on biochemical markers of bone formation and resorption in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 37-43. 5. Davis SR, McCloud P, Strauss BJ, et al: Testosterone enhances estradiol's effects on postmenopausal bone density and sexuality. Maturitas 1995; 21: 227-36. 6. Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, et al: Növekedési hormonnal történô hormonpótló kezelés hatásai súlyos növekedési hormon hiányos felnôttekben. Orv Hetil 2000; 141: 2375-9. 7. Geusens P, Bouillon R, Broos P, et al: Musculosceletal effects of rhIGF-I/IGFBP-3 in hip fracture patients: results from a double blind placebo controlled phase II study. Bone 1998; 23: S157. 8. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al: Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. NEJM 2001; 344: 1434-41. 9. Slovik DM, Rosenthal DI, Doppelt SH, et al: Restoration of spinal bone in osteoporotic men by treatment with human parathyroid hormone (1-34) and 1,25-dihydroxyvitamin D. J Bone Miner Res 1986; 1: 377-81. 10. Finkelstein JS, Klibanski A, Arnold AL, et al: Prevention of estrogen deficiency related bone loss with hPTH(1-34): a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1340-4. 11. Rosen CJ, Bilezikian JP: Anabolic therapy for osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 957-64. 12. Lane NE, Sanchez S, Modin GW, et al: Bone mass continues to increase after
PTH treatment is stopped in osteoporotic women on low dose glucocorticosteroid and
hormone replacement therapy. 13. Hesch RD, Busch U, Prokop M, et al: Increase of vertebral density 14. Rittmaster RS, Bolognese M, Ettinger MP, et al: Enhancement of bone mass in osteoporotic women with PTH followed by alendronate. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2129-34. 15. Meir CR, Schlienger RG, Kraenzlin ME, et
al: HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of fractures. 8. Poór, Gy.: Word-wide epidemology
of osteoporosis and osteoporosis fractures. 9. Strampfer, M.J., Colditz, G., A.: 10. Szűcs, J.: Osteoporosis 1992. Gyógyszereink, 1992, 42, 152, 169.
|
|
E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES Copyright: © Hippocrates 2000. Created by Spinerette Information Systems 2000. |
