Diabetes mellitus
és artériás érbetegségek

Következô  

A cukorbetegség idült szövôdményeit jól ismert módon micro- és macroangiopathiás szövôdményekre osztjuk. Míg a microangiopathiás szövôdményeket diabetes-specifikus eltérésként tartjuk számon, addig a macroangiopathiás szövôdmények lényegében atherosclerosist jelentenek, melynek patomorfológiai értelemben véve diabeteses jellegzetessége nincs, de a klinikumban mégis azonosíthatók bizonyos különbségek az egészséges anyagcseréjű egyénekben észlelhetô és a diabetesben kialakuló atherosclerosis között.

Macroangiopathiás szövôdmények kialakulhatnak 1-es és 2-es típusú diabetesben egyaránt. 1-es típusú diabetesben idült szövôdmények (köztük a macroangiopathiás eltérések) jelenlétére csak hosszabb betegségtartam után, rossz anyagcsere-helyzet esetén számíthatunk. Az elméleti és klinikai érdeklôdés napjainkban a 2-es típusú diabetesben észlelhetô atherosclerosis felé fordult, miután az _ a gyakoriság, az ellátás nehézségei és a várható kimenetele alapján _ nemcsak az érintett betegek, hanem az egészségügy valamennyi szereplôje számára is komoly gondot jelent. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedôk gondozása döntôen a háziorvosok kezében van, e betegek ellátását nap mint nap végzik. Erre tekintettel a jelenlegi áttekintô közlemény a 2-es típusú diabetesben észlelhetô artériás érbetegségek kérdésével foglalkozik.

Régóta ismert, hogy a diabetes, a hypertonia, a dyslipidaemia és az elhízás az atherosclerosis kockázati tényezôi. Reaven¹ kaliforniai kutató azonban 1988-ban az ismert kockázati tényezôk együttes elôfordulásának magyarázatául megalkotta a metabolikus x-szindróma koncepcióját. Az elméletet elôször az Amerikai Diabetes Társaság akkori kongresszusán ismertette, majd késôbb az szaklapokban is napvilágot látott. A metabolikus x-szindróma termékenyítôleg hatott az elméleti és klinikai kutatásokra, reflektorfénybe helyezve a 2-es típusú diabetesben észlelhetô accelerált atherosclerosist. Az évek folyamán az elmélet fejlôdött, bôvült, napjainkra az elnevezésbôl eltűnt az x betű, jelezvén ismereteink bôvülését. Mégis, a tisztánlátástól messze vagyunk, újabb és újabb tényezôk kerülnek be _ több-kevesebb megalapozottsággal _ a metabolikus szindróma jellegzetességei közé. A helyzetre jellemzô, hogy 1999-ben a WHO meghatározása így kezdôdik: „Napjainkban nincs a metabolikus szindrómának nemzetközileg elfogadott definíciója" _ igaz, hogy a jellegzetességek felsorolása mégis megtalálható az elôbbi sommás megállapítást követôen.²

A metabolikus szindróma
elmélete

Az eredeti elmélet szerint a glukóz-intolerancia, a dyslipidaemia és a hypertonia egymástól nem függetlenül jelenlévô atheroscleroticus kockázati tényezôk, hanem azok közös megjelenése hátterében egységes molekulárbiológiai ok, inzulinrezisztencia és következményes hyperinsulinismus áll. Késôbb a szindróma jellegzetességei közé a centrális, vagy visceralis típusú elhízás is bekerült.³ Napjainkban további tényezôket is a szindróma tagjai közé besorolandónak vélnek, ez alapján haemostaseológiai eltérések (PAI-1 szint növekedés), microalbuminuria, hyperhomocysteinaemia, hyperuricaemia, legújabban inflammatorikus tényezôk (növekedett CRP-szint) jelenléte is hozzájárulhat a metabolikus szindrómában észlelhetô accelerált atherosclerosishoz (1. táblázat). A metabolikus szindróma alapvetô „jéghegycsúcsait" azonban nem vitatott módon a glukóz-intolerancia, a hypertonia, az atherogen dyslipidaemia és a centrális típusú elhízás alkotják. A „jéghegycsúcs" hasonlat azt jelenti, hogy a beteg vizsgálatakor ezeket a klinikai jellegzetességeket látjuk, de a mélyben az inzulinrezisztencia-hyperinsulinismus húzódik meg. A hasonlat azonban arra is utal, hogy egyetlen „jéghegycsúcs" észlelése esetén keresni, s megléte esetén kezelni kell a többi „csúcsot" is. A metabolikus szindrómában szenvedô, alapvetô jellegzetességeket hordozó betegek aránya a fejlett országokban elérheti a lakosság 25-35%-át is, így a kérdés népegészségügyi gondot is jelent. Noha a szindróma létjogosultsága általánosan elfogadott, kialakulásának patomechanizmusa, a kórfejlôdés részletei az irodalomban vita tárgyát képezik.

A „small baby" elmélet szerint az újszülöttkori testsúly összefüggésben van az évtizedekkel késôbb kialakuló metabolikus szindrómával.⁴ Angol szerzôk ugyanis azt figyelték meg, hogy az érett, kiviselt terhességbôl származó, de 2500 g alatti testsúllyal világra jött gyermekek között évtizedek múlva a 2-es típusú diabetes, a hypertonia, a dyslipidaemia és a myocardialis infarctus háromszor-négyszer gyakoribb, mint a normális súllyal született kontroll-népesség között. Megfigyelésüket azzal a kicsit teleologikus magyarázattal látták el, hogy alacsony születési súly esetén a magzat „rangsorolni" kényszerül, azaz az életfontosságú szervek (központi idegrendszer, szív) zavartalan fejlôdése érdekében a kevésbé fontos szervek (vázizomzat, érrendszer) fejlôdését háttérbe szorítja. Bár a magyarázat helyességét experimentális adatok támogatni látszottak, kétségek is felmerültek ezen elmélettel szemben. Így pl. Leningrád ostromakor a körbezárt lakosság történelmi tényként ismert kiéheztetés állapotába került, mégis az ekkor születettek késôi utánvizsgálatakor nem tudták megerôsíteni a „small baby" szindróma leíróinak megfigyelését. Az elmélet helyessége ellen szól az is, hogy a néhány évtizeddel ezelôtti szülések között a kis súlyúak aránya nem volt annyira gyakori, mint napjainkban a metabolikus szindróma elôfordulása.

A metabolikus szindróma magyarázatakor egyesek nem az insulinnak (hyperinsulinismusnak), hanem a proinsulin-szintnek tulajdonítanak jelentôséget. Közvetett bizonyítékként szokás említeni, hogy néhány évvel ezelôtt egy proinsulinnal folytatott klinikai megfigyelést meg kellett szakítani a cardiovascularis események gyakori elôfordulása miatt. Napjainkban a metabolikus szindróma kórfejlôdésében szerepet tulajdonítanak a citokineknek, ebben a vonatkozásban elsôsorban a tumornecrosis factor-a (TNF-a) szerepe került elôtérbe. Egyre több adat szól amellett, hogy a gesztációs diabetes és a metabolikus szindróma is egymással összefügg. A legújabb klinikai észlelések az inflammatorikus tényezôk (CRP-szint növekedés) jelentôségét vetik fel a kórfejlôdésben. Érdekes, hogy egyesek a microalbuminuriát is felveszik a szindróma jellegzetességei közé. Ennek feltehetôen az a magyarázata, hogy diabetesben a microalbuminuria nemcsak a veseérintettség korai stádiumát jelenti, hanem azt az általános vascularis károsodás markereként is számon tartjuk.⁵

A hyperinsulinismus és az atherosclerosis oki összefüggését sokat citált experimentális munkák eredményei alapozták meg.⁶ Kétségtelen azonban az, hogy több prospektív klinikai megfigyelés is igazolta a hyperinsulinismus és a késôbb bekövetkezô coronaria-események statisztikai összefüggését.⁷ Az utóbbi években egyre többen hangoztatták azonban kétségüket a hyperinsulinismus atherogén szerepét illetôen. Zimmet⁸ közleményének címe utal erre a dilemmára, mikor felveti a kérdést, hogy az insulin bűnös-e, esetleg bűnsegédi bűnrészes, vagy csupán ártatlan kívülálló (a kórfejlôdésben). Napjainkban a hyperinsulinismus kóroki szerepét a postprandialis hyperglykaemia szerepének felértékelôdése kezdi háttérbe szorítani. Jelentôs ezen a téren a DECODE-tanulmány, amely a diabetes új klasszifikációjának és diagnosztikai kritériumainak értékelése kapcsán rávilágított arra, hogy a terhelés utáni vércukor prediktív értéke kifejezettebb, mint az éhomié.⁹ Fontos körülmény ezzel összefüggésben, hogy nemcsak a manifeszt 2-es típusú diabetes, hanem a csökkent glukóztolerancia stádiuma is a cardiovascularis megbetegedések fokozott kockázatával jár együtt. ^10,11

Bár az elméleti kérdések még nem kerültek nyugvópontra, a gyakorló orvos számára a tennivalók egyértelműek: fel kell ismerni (olykor szűrôvizsgálattal) a metabolikus szindróma jellegzetességeit hordozó egyéneket, s ôket a holisztikus kezelési elvek szerint kezelésbe kell vonni. Ez azt jelenti, hogy nemcsak az egyes, hanem a potenciálisan jelenlévô összes jéghegycsúcsot kezelni kell, életmódbeli, étrendi tanácsok adását követôen, szükség esetén gyógyszeresen is.

Az artériás érbetegségek klinikuma diabetesben

Kiemelt helyen szerepel a coronariák érintettsége és a következményesen kialakuló myocardialis infarctus. Bár cukorbetegekben a szív működési zavara hátterében secunder szívizom-károsodás („cardiomyopathia diabetica"), illetve autonóm beidegzési zavar is állhat, kétségtelenül döntô jelentôsége van a coronariák megbetegedésének. Diabeteses és nem diabeteses egyének klinikai és pathológiai összehasonlításakor kiderült, hogy cukorbetegségben a koszorúerek atherosclerosisa gyakoribb, a megjelenési forma súlyosabb, a betegség kezdete fiatalabb életkorra tehetô, s hiányzik a nôk relatív védettsége. Ezzel összefüggésben diabetesben a myocardialis infarctus elôfordulása gyakoribb, az acut szak halálozása magasabb, az infarctus átvészelése utáni congestiv szívelégtelenség, illetve a bal kamrai diszfunkció kialakulásának aránya nagyobb, a reinfarctus gyakoribb, az öt éves túlélés alacsonyabb, ha az adatokat egészséges anyagcseréjű egyénekéhez viszonyítjuk. A coronaria-műtét hosszabb távú mortalitási mutatói is rosszabbak cukorbetegekben, mint egészséges anyagcseréjűekben. Régi keletű megfigyelés, hogy a myocardialis infarctust szenvedett cukorbetegek között gyakori a fájdalom hiánya, s ez a tény nehezíti az idôben történô helyes kórismézést. A myocardialis infarctus heveny szakát gyakran a vércukor emelkedés kíséri. Lehetséges, hogy ilyen esetekben csak átmeneti (stressz okozta) hyperglykaemiáról van szó, de a magas vércukor egy addig nem ismert diabetes mellitus jele is lehet. Az elkülönítésben a vércukor és a HbA_1c szimultán mérése nyújthat segítséget (ha mindkettô magas, akkor addig nem ismert, de korábban kezdôdött diabetesrôl van szó; ha a vércukor magas, de a HbA_1c értéke normális, akkor stressz-hyperglykaemia állapítható meg). A myocardialis infarctust szenvedett betegek kórházi felvételekor észlelt vércukor mortalitást elôrejelzô értékét több tanulmány dokumentálta.

A cerebrovascularis insultus klinikumának diabetesben nincs külön jellegzetessége. Az indokolt koponya CT-vizsgálaton túlmenôen napjainkban a carotis duplex-scan vizsgálata értékelôdött fel (cukorbetegekben is). Nemcsak korai elváltozások detektálása, hanem az intima-media vastagsági adatainak mérésével a gyógyszeres intervenciók eredménye is lemérhetô ezen vizsgálattal. A cukorbeteg-ellátás során úgy szokás említeni, hogy fundus-vizsgálattal a micro-, carotis duplex-scan vizsgálattal pedig a macroangiopathiás szövôdmények láthatók, illetve vizualizálhatók, így elvégzésük bizonyos rendszerességgel indokolt.

Az alsó végtagi obliteratív érsclerosis cukorbetegségben lábpanaszok forrása lehet. Fontos tudni, hogy cukorbetegekben diabeteses neuropathia is vezethet alsó végtagi panaszokhoz, de az elôzményi adatok gondos értékelése és alapvetô vizsgálati eredmények alapján el lehet igazodni, hogy melyik kóroki tényezô jelenlétét gyaníthatjuk elsôsorban az adott betegnél (2. táblázat). Természetesen a két kórok szimultán is jelen lehet. Cukorbetegekben az alsó végtagi obliteratív érsclerosis általában kétoldali (de súlyosság tekintetében különbség lehet a két láb között), a folyamat gyakran segmentalis jellegű és inkább distalis lokalizációjú szokott lenni. Cukorbetegségben az alsó végtagi obliteratív érsclerosis szövetelhaláshoz, gangraenához vezet. A macroangiopathiát azonban gyakran microangiopathia is kíséri, utóbbi a microcirculatio további romlásával rontja a helyzetet. Egyes esetekben Mönckeberg-sclerosis jelenléte igazolható. Minden esetben gondosan vizsgálandó, hogy infectio nem súlyosbítja-e az adott helyzetet. Ha egy cukorbeteg lábpanaszainak elôterében ischaemiás jelek állnak, vagy kombinált neuropathiás-ischaemiás kóreredet tételezhetô fel, a neuropathiát vizsgáló módszereken túlmenôen angiológiai kivizsgálás is indokolttá válik. Ennek során alapvetô a Doppler vizsgálat és a Doppler-index meghatározása, egyes esetekben sor kerülhet laser-Doppler vizsgálatra, illetve transcutan pO₂ mérésre is. Progresszió, illetve helyreállító érsebészeti beavatkozás szükségessége esetén angiographia végzése válik indokolttá.

A kezelés és a megelôzés lehetôségei

Az érszövôdményekben szenvedô, metabolikus szindróma jellegzetességeit hordozó betegnek számos tünete és kóros laboratóriumi eltérése lehet. Nyilvánvaló, hogy olyan komplex terápiát kell folytatni, amely életmódbeli és étrendi tanácsok elôírásával kezdôdik, s szükség esetén gyógyszeres kezeléssel folytatódik. Csak így érhetjük el, hogy a szív- és érrendszeri megbetegedések több kockázati tényezôje, s ezzel összefüggésben az artériás megbetegedések kórlefolyása elônyösen változzon meg.¹²

Az életmódbeli változtatások és étrendi tanácsok a testsúly-csökkentést célozzák meg. Számos tanulmány igazolta ugyanis, hogy a magasabb vércukor, a hypertonia, a dyslipidaemia a testsúly-redukcióval, illetve a fokozottabb fizikai aktivitással összefüggésben elônyösen változik. A dohányzás kerülésének szükségessége nyilvánvaló.

A 2-es típusú cukorbetegség gyógyszeres kezelésében kiemelt szerepe van azoknak a készítményeknek, amelyek a meglévô hyperinsulinaemiát nem fokozzák. Így az alfa-glukozidáz-gátló acarbose, vagy a biguanid-csoportba tartozó metformin választható elsô szerként. Késôbb helye lehet a sulfonylurea-szerekkel való kombinálásnak is. Nagy reményeket fűzünk ahhoz, hogy az insulin-sensitiser tulajdonságú tiazolidindion-készítmények elsô képviselôjével (rosiglitazon) szerzett tapasztalatok hazánkban is biztatóak lesznek. Szintén az érdeklôdés elôterében állnak a meglitinid-vegyületek elsô képviselôi (repaglinid, nateglinid), amelyek csak igen rövid ideig, szinte élettani jelleggel fokozzák az insulin-secretiot. A 2-es típusú cukorbetegek egy része élete folyamán inzulinkezelésre szorul. Ekkor elônyben részesítendôk azok az inzulin-analógok, amelyek jellegzetessége a gyors és rövid ideig tartó inzulinhatás, mert így a felesleges hyperinsulinismus elkerülhetô. Az inzulinkezeléssel kapcsolatban fontos adat az, hogy szívinfarctust szenvedett cukorbetegek életkilátásai jobbaknak bizonyultak akkor, ha a kórházi észlelés során inzulinkezelést kezdtek, s azt késôbb tartósan folytatták.

A társuló hypertonia mindenképpen kezelendô. A vérnyomás-célértékek diabetesben szigorúbbak, fôleg akkor, ha renalis szövôdmény is észlelhetô. Mindenképpen kívánatos azonban, hogy legalább <140/90 Hgmm-re csökkentsük e betegek vérnyomását. A rendelkezésre álló több hatástani csoport képviselôinek megvannak a jól körülhatárolt indikációi s kontraindikációi. Cukorbetegségben fôleg az ACE-gátló szerek, a legújabb klinikai tanulmányok alapján pedig az angiotensin-II-receptor-antagonista szereknek van kiemelt jelentôsége. A választáskor elsôbbséget élveznek ugyanakkor azok a készítmények is (alfa-adrenerg blokkolók, calcium-antagonisták, imidazolin-receptor-agonisták), amelyeknek anyagcsere-semlegessége bizonyított. Fontos körülmény, hogy a betegek legtöbbjében antihypertensiv monoterápiával nem uralható a vérnyomás, ilyen esetekben gyakran kettôs, vagy többes kombináció alkalmazása válik indokolttá. A UKPDS eredményei rámutattak arra is, hogy 2-es típusú diabetesben az antihypertensiv kezeléssel elérhetô, a halálozás, illetve a macroangiopathiás szövôdmények terén megmutatkozó kockázatcsökkenés meghaladja az antihyperglykaemiás kezeléssel elért eredményeket.¹³

A dyslipidaemia kezelendô.¹⁴ Napjainkban vita tárgyát képezi, hogy a statinok vagy a fibrátok élveznek-e elsôbbséget a kezelés megválasztásakor. E kérdésben úgy helyes állást foglalni, hogy a 2-es típusú diabetesre, illetve a metabolikus szindrómára jellemzô hypertriglyceridaemia és alacsony HDL-cholesterin-szint elsôsorban fibráttal kezelendô. Ha egy cukorbetegben a cholesterin-szint emelkedése a markáns, akkor a statin választása a kézenfekvô. Napjainkban egyre gyakrabban alkalmazunk azonban kombinált kezelést akkor, ha a lipid-eltérés kevert jellegűnek, illetve az elkezdett monoterápia kevésbé hatékonynak bizonyul.

A testsúlyfelesleg csökkentésében _ diétás erôfeszítések mellett _ helye lehet a zsírfelszívódást gátló orlistat, vagy a centrális támadáspontú sibutramin adásának is.

A cukorbetegek artériás érszövôdményeinek kezelése nem tér el a lefektetett általános angiológiai elvektôl.

A metabolikus szindróma, a 2-es típusú diabetes kórlefolyása évekre-évtizedekre elnyúlóan zajlik.¹⁵ Ismert adat az, hogy a 2-es típusú cukorbetegek esetében több éves (általában 4-7 évre becsült) elôperiódussal számolhatunk, amikor a hyperglykaemia káros hatásai már érvényesülhetnek. Az Egyesült Államokból származó adat szerint minden ismert cukorbetegre egy fel nem ismert cukorbeteg jut. Nemzetközi és hazai adatok is igazolják, hogy 2-es típusú diabetes, illetve metabolikus szindróma egyre gyakrabban egyre fiatalabb korosztályban fordul elô, nem ritkán már serdülôkorban észlelhetôk a kóros eltérések. Ezek a megdöbbentô adatok a korai felismerés és a megelôzés jelentôségére hívják fel a figyelmet. E téren a háziorvosok kiemelt helyzetben vannak, ugyanis ôk ismerik elsôsorban az ellátási területükön élô családok olyan tagjait is, akiknek panaszuk nincs, de bizonyos jelek (elsôsorban az elhízás) arra utalnak, hogy az illetô a 2-es típusú diabetes, illetve a metabolikus szindróma kialakulása tekintetében veszélyeztetettnek minôsítendô. Az ilyen egyének szűrôvizsgálata indokolt (3. táblázat). A szűrôvizsgálatnak azonban nemcsak a diabetes, hanem a hypertonia, illetve a laboratóriumi eltérések (dyslipidaemia) felderítését is szolgálnia kell. Nyilvánvaló, hogy fokozott ellenôrzés s gondozásba vétel szükséges akkor, ha a szűrôvizsgálatnál kóros érték adódik.

Hazánkban a cardiovascularis morbiditás és mortalitás statisztikai adatai _ fôleg bizonyos életkori tartományokban _ aggasztóak. Nem véletlen, hogy a jelenleg szervezés alatt álló nemzeti prevenciós program a táplálkozási helytelenségek (elhízás), a hypertonia, a lipid- és vércukoreltérések felismerését és az érintett egyének kezelésbe vonását célozza meg. Ilyen program azért indokolt, mert régebbrôl tudjuk, hogy a szív- és érrendszeri betegségek terén érdemi változás eléréséhez nemcsak egészségügyi, hanem társadalmi jellegű intézkedésekre is szükség van.

1. Reaven GM: The role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37. 1595-1607

2. World Health Organization: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of a WHO consultation. 1999.

3. DeFronzo RA, Ferrannini E: Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991; 14. 173-194

4. Barker DJP, Hales CN, Fall CHD, et al: Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus, hypertension, and hyperlipidemia (syndrome x): Relation to reduced fetal growth. Diabetologia 1993; 36. 62-67

5. Deckert T, Feldt-Rasmussen B, Borch-Johnsen K, et al: Albuminuria reflects widespread vascular damage _ the Steno hypothesis. Diabetologia 1989; 32. 219-226

6. Stout RW: Insulin and atheroma: 20 year perspective. Diabetes Care 1990; 13. 631-654

7. Pyörälä K: Relationship of glucose tolerance and plasma insulin to the incidence of coronary heart disease: results from two population studies in Finland. Diabetes Care 1979; 2. 131-141

8. Zimmet PZ: Hyperinsulinemia _ how innocent a bystander? Diabetes Care 1993; 16 Suppl 3. 56-71

9. DECODE-study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group: Is fasting glucose sufficient to define diabetes? Epidemiological data from 20 European studies. Diabetologia 1999; 42. 647-654

10. Sartor G, Schersten B, Carlström S, et al: Ten year follow-up subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes 1980; 29. 41-49

11. Gerstein HC: Is glucose a continuous risk factor for cardiovascular mortality? Diabetes Care 1999; 22. 659-660

12. Zimmet PZ: Diabetes epidemiology as a tool to trigger diabetes research and care. Diabetologia 1999; 42. 499-518

13. Jermendy Gy: Az antihyperglykaemiás és antihypertensiv kezelés jelentôsége nem-inzulin-dependens diabetes mellitusban _ a UKPDS fôbb eredményei. Diabetol. Hung. 1998; 6 Suppl 3. 9-18

14. Betteridge DJ: Diabetic dyslipidaemia. Eur. J. Clin. Invest. 1999; 29 Suppl 2. 12-16

15. Halmos T, Jermendy Gy: Metabolikus x-szindróma az ezredfordulón. Elméleti vonatkozások és gyakorlati teendôk. Orv. Hetil. 2000; 141. 2701-2709

A metabolikus szindróma meghatározása a WHO ajánlása alapján (1999)

2. táblázat.

A neuropathiás és az angiopathiás eredetű diabeteses láb elkülönítése a klinikum és a tájékozódó vizsgálatok alapján

A Magyar Diabetes Társaság szűrôvizsgálati ajánlása
a nemzeti prevenciós program keretén belül

Prof. Dr. Jermendy György

Fôvárosi Bajcsy-Zsilinszky Kórház

III. Belgyógyászati Osztály

1106 Budapest, Maglódi út 89-91.

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Copyright: © Hippocrates 2000.
Minden jog fenntartva

Created by Spinerette Information Systems 2000.