Az elhízás  kezelési 
irányelvei és  gyógyszeres kezelése

Következô  

Összefoglalás

Az elhízás orvosi kezelésében a secunder prevencióé a prioritás. Cardiovascularis betegség, vagy diabetes, vagy metabolikus szindróma jelenléte esetén már 25-ös BMI felett, ha csak egyéb rizikófaktorok vannak, 27-es BMI felett kell a túlsúlyt _ elhízást _ kezelni. A diéta, viselkedésterápia, fizikai tréning mellett jelenleg két gyógyszer áll rendelkezésünkre. A sibutraminnak (Reductil) serotonin és noradrenalin reuptake gátló hatása van, mely fokozza a telítettségérzést és a thermogenesist. Az orlistat (Xenical) egy szelektív lipáz inhibitor, a zsírok felszívódását gátolja, azok 30%-a a széklettel távozik. Mindkét gyógyszer eredményességét számos vizsgálat bizonyította.

A cardiovascularis betegségek rizikófaktorainak kezelési irányelvei hasonló elvek mentén szervezôdnek. A prioritás régóta a secunder prevencióé, hiszen az ischaemiás szívbetegség (ISZB), a carotis atherosclerosis, az arteriosclerosis obliterans jelenléte esetén a legnagyobb kockázat, a kezelés megindítása sürgetô, a vizsgálatok szerint a kezelés eredményei idôben elôbb mutatkoznak, mint a primer prevencióban, így a kiadások is kisebbek, a cost-benefit arány jobb, mint a sok-sok évig elhúzódó primer prevencióban, ahol sokkal több beteget kell preventív kezelésben részesíteni ahhoz, hogy egy infarktust megelôzzünk, mint a secunder prevencióban.

A kezelési irányelvek az utóbbi években annyiban módosultak, hogy kimutatták, hogy egy manifest diabetes jelenléte olyan kockázatot jelent egy jövendô cardiovascularis eseményre, mint egy nem cukorbeteg anamnézisében egy lezajlott infarktus¹. Ezért a diabetest az ún. ISZB ekvivalensek közé sorolva, beemelte a secunder prevencióban követendô eljárások mellé. Ugyanakkor, miután az utóbbi években elôtérbe került egy új betegség, a metabolikus szindróma fogalma, melynek klasszikus négy klinikai fô komponense az elhízás, hypertonia, dyslipidaemia és diabetes, így értelemszerűen a metabolikus szindróma jelenléte is az ISZB ekvivalensek közé sorolható. Jól követhetô ez például a hypercholesterinaemia kezelési irányelveiben, ahol diéta után már 5,2 mmol/l feletti koleszterinszint esetén gyógyszeres kezelést kell adni, nemcsak ISZB-ben és atherosclerotikus betegségben, hanem diabetesben és metabolikus szindrómában is². A legaktívabb kezelésre szorulók csoportja még annyiban is változóban van, hogy egyesek az ún. nagy rizikójú betegek kezelési irányelveit is a secunder prevenciós állapotok, illetve ISZB ekvivalensek mellé sorolják. Eszerint, ha valakinek életmód-változtatás után a koleszterinszintje 5 mmol/l, az LDL- koleszterinszintje 3 mmol/l és a vérnyomása 140/90 Hgmm fölött marad, akkor antilipémiás, illetve antihypertensiv kezelés indokolt³. A nagy rizikójú betegcsoport definiálására a Framingham-i epidemiológiai adatok alapján létrehozott az Európai Atherosclerosis, Hypertonia és Kardiológiai Társaság egy Risk Chart-ot, melybôl egy ábrán olvasható le, hogy a legfontosabb rizikófaktorok jelenlétének milyen konstellációja esetén várható 10 éven belül 20%-nál nagyobb esély egy cardiovascularis eseményre. Az amerikaiak ugyanerre a célra a Framingham Score-t használják, mely egy pontértéket mutató táblázat a rizikófaktorok jelenlétének megfelelôen, és a pontérték adja meg a következô 10 éven belül várható 20%-nál nagyobb rizikót. Az elhízás kezelésének vonatkozásában ilyen összehangolt egyértelmű, illetve a nagy kockázatú nem atheroscleroticus betegek csoportjára vonatkozó állásfoglalások nincsenek. A fentiekbôl azonban egyértelműen következik, hogy az elhízás kezelésében is hasonló elvek szerint járunk el. Ezt figyelembe véve állítottuk össze az 1. táblázatot, miszerint ISZB és ekvivalensei esetén már 25-ös BMI felett, ezek hiányában legalább két rizikófaktor jelenléte esetén 27-es BMI felett indokolt orvosi kezelés. A 30-as BMI, tehát az orvosi értelemben vett elhízásnál pedig a rizikófaktorok hiányában is indokolt lehet a kezelés, bár _pl. saját felméréseink szerint _ csak az esetek 9%-ában nem társult legalább egy rizikófaktor az elhízáshoz.

Hogyan értelmezzük az orvosi kezelést? Ez alatt azt érthetjük, hogy a fogyókúrát orvosnak és lehetôleg dietetikusnak kell irányítania, mely már magába foglalhatja a beteg rizikóstátuszának felmérését, kivizsgálását, és amennyiben az orvos úgy ítéli meg, hogy az adott beteg esetében elhízás elleni gyógyszeres kezelés is szóba jön, akkor a fenti irányelvek számára irányadók lehetnek abban, hogy mikor kezdjen gyógyszeres kezelést.

Van egy másik megközelítés, ami a haskörfogat alapján tesz javaslatot a gyógyszeres kezelés megkezdésére⁴. Ez azon alapszik, hogy felmérések bizonyították, hogy férfiakban 94 cm-es, nôkben 80 cm-es haskörfogat fölött kezdôdik a cardiovascularis kockázat, és ezen értékek felett, amely egyúttal az esetek 95%-ában abdominális típusú elhízást is jelent, a diétás kezelés indokolt, de megfontolásra kerülhet gyógyszeres kezelés is. A felmérések szerint a következô veszélyességi kategória férfiaknál 102, a nôkben 88 cm-es haskörfogat, amely már nagy cardiovascularis kockázatot jelent. Ebben az esetben egyértelműen elôtérbe kerülhet a gyógyszeres kezelés.

Az elhízás gyógyszeres kezelése

Az efedrin 1924-es felfedezése óta a több mint félévszázadon át az elhízás gyógyszeres kezelésében központi idegrendszerű támadáspontú ephedrin, illetve amphetamin származékokkal próbálkoztak. Abban a doppingszerűen felfokozott állapotban, melyet ezek a gyógyszerek létrehoztak, átmenetileg csökkent az étvágy, azonban a központi idegrendszert izgató mellékhatások, és az esetek 20%-ában létrejövô hozzászokás miatt nem lehetett e szereket biztonságosan és eredményesen alkalmazni. Közülük hazánkban a Gracidint és a Desopimont forgalmazták, de társaikkal együtt ezek egy részét világszerte elôbb-utóbb kivonták a forgalomból. Ebbôl a csoportból csak a mazindol (Teronac) van hazánkban még forgalomban, melynek mérsékelt étvágycsökkentô hatása a jelentôs mellékhatások mellett a gyakorlatban alig hasznosítható. A 80-as években nagy reményeket keltett, amikor a fenfluramin és származékai, a dexfenfluramin (Isolipan) forgalomba kerültek, melyek jól csökkentették a serotonin szint helyreállításával az étvágyat, a nassolási kényszert, és jelentôs testsúlycsökkentést lehetett velük elérni. Kiderült azonban _ igaz, hogy nagyon ritkán _, hogy primer pulmonális hypertensio keletkezésével voltak kapcsolatba hozhatók, majd amikor 1997-ben 24 phentermint és fenfluramint fogyasztó nôbetegnél olyan vitiumot mutattak ki a Mayo Klinikán, amelyre korábbi anamnesztikus adatok nem voltak, akkor ez a két veszélyes mellékhatás elég volt ahhoz, hogy a gyártó cég, a Servier kivonja a dexfenfluramint a forgalomból⁵. Ezután két éven át hatékony és biztonságos gyógyszer nélkül maradtunk az elhízás kezelésében.

A sibutramin

A korábbi chatecholaminerg, dopaminerg szerek, de a serotoninerg, dexfenfluramin is igen kifejezetten avatkoztak be a folyamatokba, a dexfenfluramin például nemcsak a serotonin reuptake-et gátolta a szinapszisoknál, hanem a serotonin release-t is fokozta, mely ráadásul kevésbé természetes módja a serotonin szint növelésének.

A sibutramin ezektôl eltérô hatásmechanizmusú és kevésbé drasztikus hatású szer, a serotonin és noradrenalin reuptake-et gátolja, de a release-t nem fokozza. Hatásának következtében növekszik a telítettségérzés és a thermogenesis. Nem kötôdik a dopaminergiás receptorokhoz⁶. Szokásos adagja napi egyszer 10 mg, mely szükség esetén 15 mg-os dózisra növelhetô. A sibutramin mellékhatásai csak az esetek kis részében jelentkeznek, ezek elsôsorban simpaticomimeticus jellegűek, alvászavar, fejfájás, szájszárazság, székrekedés, valamint a vérnyomás néhány Hgmm-es növekedése fordulhat elô, melyet bôven ellensúlyoz a segítségével elért testsúlycsökkenés, mely általában a vérnyomást is csökkenti. A pulzusszám helyenként emelkedhet (<5/min). Az alkalmazási elôirat szerint nem ajánlott szív- és érrendszeri betegségben, ritmuszavarban, nem jól beállított hypertoniában (RR>140/95 Hgmm) és psychiátriai betegeknél. Sibutraminnal már sok eredményes vizsgálat történt több mint 10 000 résztvevôvel. Saját vizsgálatunk során, melyet egy hetes intézeti VLCD 500 kalóriás diétával vezettünk be, 4,2 kg testsúlycsökkenéssel, három hónapig adtunk 10 mg sibutramint egy 1200-1500 kalóriás diéta mellett. Ezek hatására a testsúly még további 8,2 kg-ot csökkent, a lipid paraméterek kedvezô változásával együtt⁷.

A legnagyobb formátumú vizsgálat sibutraminnal a STORM Study volt, melyben elôször nyílt vizsgálatban 600 beteget kezeltek 6 hónapig, melynek következtében 11,3 kg-os testsúlycsökkenés következett be. Azokat, akiknél több mint 5% testsúlycsökkenést lehetett elérni, egy folytatólagos másfél éves randomizált placebo kontrollos vizsgálatba vonták be, ahol az energiaszükséglet _600 kalória diétát tartó és 10 mg sibutramint kapó 204 beteg az elsô félévben elért testsúlycsökkenést majdnem megtartotta (-10,2 kg), a placebot kapó diétázó betegek mintegy 6 kg-ot visszahíztak. Az elsô félévben elért fogyás 80%-át megtartotta a sibutramint szedôk 43%-a, míg a placebot szedôknek csak 16%-a. Szignifikánsan kedvezô irányban javultak a triglicerid-, LDL-koleszterin-, inzulin- és HDL-koleszterinszintek is. A két éves vizsgálat során a kiesés aránya mind a sibutramin, mind a placebo csoportban magas volt, 42-50%, de mellékhatás miatt csak 14%, a placebo csoportból pedig 5% vált ki a vizsgálatból. A sibutramin csoportban a vérnyomás-emelkedés +0,1 Hgmm-es systolés és +2,3 Hgmm-es diastolés érték, a pulzusszám-emelkedés 4,1/min volt. Mindenesetre az ebben a vizsgálatban elért eredmények felülmúlták a korábbi, mind 6 hónap alatt, mind két év után kimutatható testsúlycsökkentési eredményeket⁸.

Orlistat

Egy, az eddigiektôl eltérô, teljesen új hatásmechanizmusú szer került 1999-ben hazánkban is forgalomba, az orlistat (Xenical). Az orlistat egy szelektív lipáz inhibitor, mely a táplálékkal elfogyasztott zsíroknak a felszívódását akadályozza meg, azoknak mintegy 30%-a kiürül a széklettel. Ezen zsírok távozása a széklettôl elkülönülten látható. Ugyanakkor, ha az orlistatot szedô egyén túl sok zsírt fogyaszt, akkor ezek távozása kellemetlenségekhez vezethet. Ennek pozitívuma, hogy az illetôt a diéta betartására ösztönzi. Ez is hozzájárulhat annak a diétás tanácsnak a betartásához, hogy az elfogyasztott tápláléknak csak maximum 25-30%-a származzon zsírból. Egy ilyen 1200-1500 kalóriás diétával mintegy 1000 kalóriával kevesebbet fogyaszt az egyén a korábbi energiafelvételnél, és emellett még az elfogyasztott zsír egy részének távozása plusz néhány száz kalória energiaveszteséget is jelent. Az orlistatot is számos vizsgálatban tesztelték, általában 3x120 mg dózisban, több hosszú távú vizsgálat is történt egy-két éves idôtartamban. Az egyik ilyen 15 európai centrumban végzett vizsgálatról Sjöstrom és mtsai⁹ számoltak be, ahol az átlagos fogyás 10,2%-os volt, melyet sikerült is fenntartani. Egy másik vizsgálatban 2. típusú cukorbetegekben 6,1%-os testsúlycsökkenést lehetett hosszú távon elérni¹⁰, Davidson és mtsai¹¹ vizsgálatában az elért testsúlycsökkenés 8,8% volt. A zsírban oldódó vitaminok koncentrációi csak nem szignifikáns mértékben változtak, permanensen alacsony vitaminszintek csak az esetek 4-5%-ában fordultak elô, és a betegek 12%-a kapott vitamin szuplementációt. A mellékhatások az olajos széklettôl eltekintve az idô haladásával lényegesen csökkentek, a második évben a hasi panaszok, a diarrhoea, a flatulencia, a „flatus whit discharge" jelenség már csak néhány %-ban fordult elô. Az orlistat a zsírbevitelt szelektíven csökkenti, így nem véletlen, hogy a lipid paraméterek, a koleszterin-, triglicerid-szint, az atherogen index, sôt az inzulinszint, valamint az Lp/a szint is csökkent.

Magyarországon két vizsgálatban vettünk részt, mely a Xenical hatását vizsgálta. 60 betegünk három hónap alatt 5,4 kg-ot fogyott, mellékhatás miatt senki nem esett ki a vizsgálatból¹². Egy másik vizsgálatban 257 beteg testsúlycsökkenése 10,4 kg volt 6 hónap alatt, miközben a haskörfogat 10,9 cm-rel, a BMI 36-ról 32,6-re csökkent a diéta és a napi két-háromszor adott 120 mg Xenical hatására¹³.

A legutóbbi, 2001. májusi bécsi Obesitas Kongresszuson számos beszámoló hangzott el a sibutramin és orlistat kezeléssel történt vizsgálatokról, köztük, többek közt 30 orlistat vizsgálatról.

Hazánkból Paragh és mtsai¹⁴-tól, akik az orlistat kedvezô hatását mutatták ki az antioxidans folyamatra, a paraoxonáze aktivitás növekedése alapján. Figyelmet keltettek az orlistattal diabetesben végzett vizsgálatok Merckforminnal, sôt inzulinnal kezelt cukorbetegekben, ahol a szelektív zsírbevitel-csökkentés nem volt kihatással a szénhidrát-bevitelre, így hypoglicaemiára sem hajlamosított. A fentiekben vázolt elhízás kezelési irányelveket figyelembe véve speciális helye is van az orlistatnak, mivel nem szívódik fel, nincs központi vagy simpaticomimeticus hatása, így ischaemiás szívbetegségben, valamint hypertoniában 140/95 Hgmm felett is adható. Egy most induló 7 éves nagy amerikai, kemény végpontú, az elhízás kezelésének eredményességét felmérô secunder prevenciós vizsgálatban ennek megfelelôen az orlistat kezelést vonják be a terápiába.

A sibutramin és az orlistat egyébként eltérô hatásmechanizmusuk révén ideálisan egészítenék ki egymást az elhízás gyógyszeres kezelésében. Ennek akadálya csak a társadalombiztosítási támogatás hiánya. Miután az elhízás gyógyszeres kezelése jelenleg nem kap támogatást, mindenképpen indokolt lenne mielôbb legalább egy szelektív támogatás bevezetése, pl. a 30-as BMI feletti, társrizikófaktorokkal terhelt elhízottak részére.

Az elhízás gyógyszeres kezelésére a sibutramin és az orlistat a két fô gyakorlati lehetôség. Más gyógyszerekkel is próbálkoznak. Hazánkban forgalomban van még a mazindol (Teranac), mely az étvágyat csökkenti, de a központi idegrendszert izgató mellékhatásokkal terhelt. A serotoninerg hatású antidepresszánsok vegyes hatással vannak az elhízásra és a testsúlyra. Leginkább a fluoxetint (Prozac) ajánlják ilyen esetekben, bár az eredmények ellentmondóak. Érdekes megfigyelés, hogy egy antiepilepticumként használt szer, a topiramat jelentôs testsúlycsökkenést okozott epilepsziás betegekben, ezt további klinikai vizsgálatokkal kell tisztázni. Az inzulin rezisztenciában és obesitásban szerepet játszó tumor nekrózis faktor is befolyásolható gyógyszeres úton. Winkler és mtsai¹⁵ pentoxifilinnel történô kezelés során értek el bíztató eredményeket. Vannak kísérletek a táplálékfelvételt redukáló cholecystokinin befolyásolására illetve az étvágyat stimuláló neuropeptid Y blokkolására, illetve b3 adrenerg receptor agonisták kifejlesztésére, mely utóbbiak az alapanyagcserét fokozzák. Megalapozott várakozások tekintenek a leptin kutatások elé. Állatkísérletekben a leptin hiánya egérben elhízást, bevitele fogyást okozott. A kövér emberek vérében azonban nem kevés, hanem sok leptin van, mely a leptin agyi receptorainak diszfunkciója, vagy leptin rezisztenciája miatt nem jut el a hypothalamusba. További vizsgálatok szükségesek addig, amíg a klinikai vizsgálatokra is sor kerülhet.

Az elhízás kezelésében kétségtelen alapvetô a diéta, a viselkedésterápia, a mozgásfokozódás, de meg kell jegyezni, hogy a hypercholesterinaemia vagy a hypertonia, sôt a diabetes kezelésében is az emberek rossz compliance-e miatt az áttörést gyógyszerek hozták. Várható, hogy a jövôben az elhízás gyógyszeres kezelése _ beleértve a folyamatban levô, kifejlesztendô gyógyszereket is _ az eddiginél nagyobb szerepet kaphat.

1. Haffner SM, Lento S, Ronnemaa T, et al.: Mortality from coronary heart disease in subject with and without prior myocardial infarction.
N Engl J Med 1998; 339:229-34.

2. Pados Gy,: Dislipidaemia:
A szívinfarktus elsô számú rizikófaktora. Recept 2001.XXII.15-16.

3. Prevention of coronary heart disease in clinical practice.
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention.
European Heart J. (10), 1434-503, 1998.

4. Lean ME, Han TS, Morrison CE,:
Waist circumference as a measure indicating need for
weight management.
BMJ. 1995; 311:1150-62.

5. Conolly H. M. et al.:
Valvular heart disease, associated with fenfluramin-phentermine.
N. Engl. J. Med. 335, 581-588 1997.

6. Dansen D. L.,Toubro S., Stock M. J. et al., Astrup A.:
The effect of sibutramine on energy expenditure and appetite during chronic treatment without dietary restriction.
Int. J. Obes. 23, 1016-1024 (1999)

7. Audikovszky M, Pados Gy, Pintér T,: Különbözô mértékű restrikciós diéta
és sibutramin (Reductil) hatása túlsúlyos-elhízott betegekben.
Táplálkozás _ Allergia _ Diéta 2000. 5. 2-8.

8. James W. P. T., Astrup A., Finer N. et al.: Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. Lancet. 356, 2119-2125. 2000

9. Sjöström L., Rissanen A., Andersen et al.: Randomised placebo controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet. 352, 167-172. 1998

10. Hollander A. P., Elbein S. C., Hirsch B et al.: Role of orlistat in the treatment of obese patients with Type 2 diabetes. A 1-year randomised doubleblind study.
Diabetes Care 21, 1288-1293 (1998)

11. Davidson M. H., Hauptman J., DiGirolamo M. et al: Weight control and risk factor reduction in obese subject treated for 2 years with orlistat.
JAMA 281, 235-242 (1999)

12. Pados Gy., Audikovszky M., Braun E. és mtsai: Orlistat (Xenical)-kezelés hatékonysága és tolerabilitása abdominalis típusú elhízott betegekben. Diabetologia Hungarica 2000.8. 99-103.

13. Pados Gy., Audikovszky M., Winkler G. és mtsai: A Xenical hatása antropometriás és lipid paraméterekre, paraoxonáz aktivitásra. Obesitologia Hungarica. 2001. Suppl. 1(2) 1-24.

14. Paragh Gy., Audikovszky M., Seres I. et al: Lipoprotein level and paraoxonase activity changes after orlistat therapy in obese patients. Int. J. Obes. Abstract. 2001. 25/2. 110.

15. Winkler G., Salamon F., Szekeres O. és mtsai: A szérum tumor nekrosis faktor-a tartalomandroid típusú elhízottakon és változása testsúlycsökkenést követôen. Diab. Hung. 2000. Aug. 1,29-34-17.

Az elhízás orvosi kezelésének irányelvei

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Copyright: © Hippocrates 2000.
Minden jog fenntartva

Created by Spinerette Information Systems 2000.