Autoimmun hepatitisek

Következô  

Autoimmun májgyulladásban az immunrendszer a saját májsejt-struktúra ellen olyan immunológiai reakciót indít el, melynek hatására funkcionális rendellenesség, betegség lép fel, megfelelô szövettani elváltozások kíséretében. A háttérben _ mint általában az autoimmun betegségekben _ immunhisztológiai elváltozások állnak, és az autoimmun reakciók patológiai szerepét legtöbbször bizonyítani lehet. Az esetek döntô többségében nem ismert, milyen külsô- és belsô tényezôk indítják be a gyulladásos rendszert, csak annyit tudunk, hogy egyes kóros állapotokban autoimmun mechanizmus viszi tovább az elindított sejtkárosító folyamatot¹.

Klinikailag az esetek egy részében a májgyulladás poliszisztémás autoimmun betegség részjelensége. Ezeket a „nagy immunológiai kórkép"-eket egyre jobban megismerjük, gondolkodásunk részei, és az észlelt májgyulladás, illetve a tünettan beillesztése a szisztémás kórképbe nem nehéz. Így szisztémás lupus erythematosusban (SLE) a hepatomegalia és májfunkciós eltérés gyakori. (Olyannyira, hogy a májbetegségre utaló eltérések nem is eléggé specifikusak, így nem is jelentenek diagnosztikus kritériumot SLE irányában.) A szövettan legtöbbször reaktív hepatitisnek felel meg². Rheumatoid arthritis, különösen annak juvenilis, szeptikus formával járó változata (Still betegség) gyakran jár a máj hasonló érintettségével. Sjögren-szindrómában intrahepaticus cholostasis, esetleg primer biliáris cirrhosis képéhez vezetô gyulladásos folyamat jöhet létre. Gyulladásos bélbetegségekben, különösen Crohn betegségben hasonló a helyzet. Szisztémás vasculitisek, granulomatosus folyamatok is okozhatnak a máj érintettségével is járó rendszerbetegséget.

Olyan kórkép, amikor rendszerbetegség fennállása nem nyilvánvaló, és a máj érintettségére utaló tünetek vannak elôtérben, sokkal nehezebb feladatot jelent: a máj _ esetleg egyértelműen megállapítható - gyulladásos állapota mellett kell véleményt alkotni, hogy a folyamat autoimmun mechanizmussal zajlik-e, vállalva a döntés minden terápiás következményét.

Definíció szerint az autoimmun hepatitis: „a nem javuló, dominánsan periportális lokalizációjú hepatitis, hipergammaglobulinémiával és jellegzetes szövetellenes autoantitestek jelenlétével, mely immunszuppreszszív kezelésre többnyire reagál"³. Az etiológia ismeretlen, így hepatitis-szindrómáról van szó, amelyben a májparenchyma progresszív destrukciójának kulcstényezôjét az immunmechanizmusok jelentik⁴.

A folyamat leggyakrabban a középkorú nôket érinti. A gyulladás hullámzó aktivitással halad elôre a májcirrhosis végállapota felé.

Etiológia

A betegségre fogékonyságot jelentenek részben ismert genetikai tényezôk (HLA és immunglobulin gének), környezeti provokáló tényezô, vírusok (HAV, HCV, EBV, herpesz- és kanyaró vírusok), gyógyszerek.

A közös sejtkárosító patomechanizmus kettôs: ellenanyag-függô sejtkárosító reakció, melyet autoantitestek irányítanak immunregulációs zavar talaján; másrészt a citokinek és adhéziós molekulák irányításával zajló T sejtes (CD8⁺) citotoxicitás⁵: a máj lymphocytákkal infiltrálódik, ezek a célsejtekhez tapadnak, és sejtdestrukció jön létre, a lobulus membránját a portális tér felôl áttörô, ún. piecemeal necrosisok formájában.

Klinikai kép, laboratóriumi leletek

Ezek nem különböznek az akut virushepatitis klinikai tüneteitôl és ismert laboratóriumi eltéréseitôl, azzal a különbséggel, hogy spontán javulás helyett általában perzisztálnak vagy progrediálnak.

Autoimmun folyamat irányában a következô adatokat lehet értékesíteni:

·jellegzetes szövettani kép periportális lymphocytás-plasmasejtes infiltrációval, széli piecemeal-necrosisokkal, az egyes portális és centrális területeket áthidaló „bridging" elhalásokkal, vagy a nélkül,

·autoantitestek jelenléte legalább 1:80 titerben,

·a GOT érték legalább kétszeres (de gyakran 10 _ 100-szoros), a g-globulin szint, vagy IgG szint legalább másfélszeres emelkedése.

Az autoantitestek megismerése újabb adatokkal szolgál, a gyakorlati tudásunk bôvítéséhez elsôsorban ezeket kell tanulmányoznunk. A betegek több mint 80%-ában jelen van valamelyikük ⁴. Bár önmagukban nem betegség-specifikusak, és hiányuk nem zár ki autoimmun májbetegséget, azonban annak jelenlétük a diagnózist támogatja, fôképp egyéb kritériumok megléte esetén.

Az autoimmun hepatitiseket a genetikai háttér és immunszerológiai profil alapján jelenleg legalább 15 csoportba oszthatjuk. Csekély azonban az ilyen felosztás klinikai jelentôsége, nem is használják. A gyakorlatban a kórképet három alcsoportra osztják, éppen az autoantitestek figyelembevételével.

Autoimmun hepatitisre jellemzô autoantitestek:

·nem szerv-specifikus autoantitestek: ANA (antinuclearis antitest), SMA (simaizom-ellenes antitest),

·szervspecifikus autoantitestek: máj-specifikus protein (LSP) ellenes és aszialoglikoprotein-receptor (ASGPr) ellenes autoantitest. Ezek titere a gyulladásos májbetegség aktivitásával változik, annak monitorizálására alkalmazható, kortikoszetroid kezelés alatt, illetve remisszióban eltűnik, de relapszust megelôzôen újra megjelenik a szérumban.

·mikroszomális antitestek: LKM1 (máj,- vese mitochondrium)-ellenes antitest (a 2. típusú autoimmun hepatitis marker antitestje, de néha krónikus C-vírus hepatitisben (HCV) is pozitív lehet); az LKM3-ellenes antitest (néha krónikus delta-hepatitisben (HDV) is pozitív) és a sejtmembrán antigén (LM)-ellenes antitest.

·citoplazmatikus antigének elleni autoantitestek: szolubilis májantigén (SLA)-ellenes és a máj-pancreas antigén (LP)-ellenes autoantitest (a 3. típusú autoimmun hepatitisre jellemzôek); illetve a máj citoszol antigén (LC1)-ellenes antitest.

Az autoimmun hepatitisek osztályozása ⁶:

1. típusú autoimmun hepatitis: Jellemzi az ANA és SMA pozitivitás. Fôként fiatalabb nôket érint. A betegség kezdete többnyire akut, néha azonban a diagnózis felállítása már cirrhotikus stádiumban történik. Sokszor társul szisztémás, vagy más szervspecifikus autoimmun betegséggel.

Az autoimmun cholangitis formájában megjelenô változata a primer biliaris cirrhosis képéhez hasonlt, intrahepatikus cholostasissal jár. Az autoimmun hepatitisre jellemzô májbiopsziás lelet mellett az endoszkópos retrográd cholangiographia (ERCP) a kis epeutak szűkületét mutatja (ún. overlap szindróma).

2. típusú autoimmun hepatitis: ANA és SMA pozitivitás nincs. Anti-LKM1 pozitív ⁷. Fiatalokat érint. Agresszív lefolyású. Alcsoportjai: (a): Fiatal nôk betegsége, kortikoszteroid kezelésre jól reagál;

(b): Idôsebb férfiak betegsége HCV pozitivitással (!), alacsonyabb autoantitest koncentrációval ⁸. Ezek az esetek szteroidokra rosszabbul reagálnak, interferon kezeléssel vannak mérsékelten jó eredmények.

3. típusú autoimmun hepatitis: ANA, SMA gyakori pozitivitással és anti-SLA és/vagy anti-LP pozitivitással. A nôk aránya 90%, az esetek több mint felében más autoimmun betegséggel társul. A betegség szteroidokra igen jól reagál.

Elkülönítô diagnózis

Akut vírushepatitistôl elkülönítésében segíthetnek a vírus-markerek, az autoimmun betegségekben gyakran látott magasabb g-globulin és alacsonyabb szérum albumin érték és az autoantitestek. A májbiopsia sokszor perdöntô.

Krónikus hepatitisekben a helyzet nehezebb: idült vírusos gyulladásban is elôfordulhat kis koncentrációban autoantitest. Magas ellenanyag titer (1:320 felett) _ még pozitív vírusszerológiai lelet birtokában is _ autoimmun mechanizmus társulása mellett szól. Ha toxikus eredetű hepatitisre gondolunk (gyógyszer, alkohol, stb.) _ a klinikai kép a károsító noxa elhagyása után általában javul.

Érdemes ennyit várni, mert a toxikus eredetű krónikus májbetegség gyakorisága nagyságrendekkel magasabb. A szövettani vizsgálat itt is alapvetô.

Prognózis

Az autoimmun hepatitisek típusa, a károsító tényezôk és az esetleges viralis eredet társulása, illetve a kezelés megkezdésének idôpontja szabja meg.

Kezelés nélkül az enyhe esetekben (nincs cirrhosis, a gyulladásos beszűrôdés minimális), spontán javulás is elôfordul (40%), az 5 éves túlélés 90%, cirrhosis az esetek felében alakul ki. Súlyos aktív folyamatnál _ necrosissal _ az 5 éves túlélés 40%, és cirrhosis az esetek 80%-ában alakul ki.

A kezelésre a középsúlyos és az alacsony aktivitású esetek általában jól reagálnak, a 2 _ 5 évig tartó kezelés hatására az autoimmun folyamat kialudhat, a máj regenerálódik. A fenntartó kis dózisú immunszupressziv kezelés mellett a folyamat évekig tünetmentes lehet, a kezelés elhagyása utáni relapsus a kezelésre újra reagál. A súlyos aktív formákban az 5 éves túlélés 65%, ha a diagnózis felállításakor már cirrhosis volt észlelhetô. A kezelésre rosszul vagy nem reagáló formákban cirrhosis alakul ki.

Kezelés

A kezelés nem elsôsorban a már kialakult definitív károsodás mértékéhez, hanem az aktuálisan zajló gyulladás aktivitásához kell igazodjék. Sajnos, olyan markerünk, amely erre adna egzakt felvilágosítást, nincs. Így csak a transzaminázokat, akut fázis proteineket, autoantitesteket lehet monitorizálni. Az epidemiológiai adatok alapján tett megfontolások miatt a remisszió elérése után a kezelést még legalább két éven át folytatják, és a kezelést akkor is csak fokozatosan lehet elhagyni.

(Ellenkezô esetben, a statisztikai adatok 60-80%-os visszaesést mutatnak.) Az alkalmazott immunszupresszív kezelésre a betegek 78%-a jól reagál ⁹, ha sikerült tartós remissziót elérni, a cirrhosis kialakulásának kockázata 5 éven belül 12% alá csökkenthetô, ha relapsus jelentkezik, az a szám 5 év alatt 23%.

Az immunszupresszív kezelés alapja ma is a kortikoszteroid kezelés, hatása gyorsan elkezdôdik, de mintegy három hónapos nagyobb adaggal végzett kezelés minimálisan szükséges, és a fenntartó, kis adagot általában egy éven át adják.

Ezzel egy idôben, vagy 2-3 hét után kezdenek cytostatikus szert adni, legtöbbször azathioprint. Maga is lehet hepatotoxikus és csontvelô-károsító, eleinte szorosabb vérkép- és transzamináz monitorizálás szükséges. Az alkalmazott kis (napi 50-100 mg) adagoknál mellékhatás ritkán fordul elô. A szer szteroid spóroló (az immunszupresszív hatás eléréséhez kisebb adag szteroid is elegendô).

Egy év után _ ha relapsus nincs _ lehet áttérni az azathioprin monotherápiára, melyet újabb egy évig adnak. A szteroid teljes elhagyásakor is kell a májfunkciókat monitorizálni.

Rezisztens esetekben még alkalmazható ciclosporin, tacrolimus, esetleg kiegészítô kezelésként foszfatidil-kolin, ursodeoxycholsav.

Ha a terápiás válasz elégtelen, a cirrhosis dekompenzációjának elsô jeleikor már fel kell vetni májtranszplantáció indikációjának lehetôségét. (Az optimális idôpont: még viszonylag jó állapot, de az irreverzibilis károsodás kialakulása 1-2 éven belül várható.)

Nagyon fontos, hogy olyan tanácsokkal lássuk el a beteget, amely kiterjed arra, hogy milyen „preventív" életmódot kell folytatnia, hogy ne siettessük, vagy ha lehet, gátoljuk a definitív betegség kialakulását; így nagyon kell arra is vigyázni, hogy milyen ismert gyógyszerektôl és exogén faktoroktól mentesítsük a beteget. Gondolnunk kell a tartós corticosteroid kezelés esetleges mellékhatásaink elhárítására (káliumpótlás, ulcus-prevenció), idôsebb korú betegnél az osteoporosis megelôzésére (osteodensitometriás ellenôrzés, D-vitamin), a többnyire fiatal nôbeteget gyakran zavaró cushingoid tünetek, hirsutismus, seborrhea elviselésére, illetve kozmetikai kezelésére is.

Irodalomjegyzék:

1.Szegedi Gyula: Az autoimmun betegségek általános jellemzése _ Klinikai Immunológia pp. 417-426, _ Medicina, 2000.

2.Gergely Péter: Klinikai immunológia _ Medintel, 1995

3.Gastroenterol. Világkongr. 1994. Los Angeles

4.Pár Alajos: A gastrointestinum és a máj betegségei _ Autoimmun májbetegségek _ Klinikai Immunológia pp. 546-554 _ Medicina, 2000.

5.Vergani D; Mieli-Vergani G.: Autoimmune hepatitis _ Ann. Ital Med. Int 1996 Apr-Jun;11(2):119-24

6.Berg, P. et al.: Autoimmune liver disease _ Kluwer publ., 1997.

7.Duchini A; McHutchison JG; Pockros PJ: LKM positive autoimmune hepatitis in the western United States: a case series. Am J Gastroenterol 2000 Nov;95(11):3238-41

8.Lenzi M; Manotti P; Muratori L; Cataleta M; Ballardini G; Cassani F; Bianchi FB.: Liver cytosolic 1 antigen-antibody system in type 2 autoimmune hepatitis and hepatitis C virus infection _ Gut 1995 May;36(5):749-54

9.Krawitt, E.L.: Autoimmune hepatitis. New Engl. J. Med. 334:897-903 1995

Dr. Kádár János

Szent László Kórház
VI. Fertôzô Belgyógyászat
1097 Budapest, Gyáli út 5-7.

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Copyright: © Hippocrates 2000.
Minden jog fenntartva

Created by Spinerette Information Systems 2000.