Tassaly Osteoarthritis

Összefoglaló

A szerzô 1730 páciensbôl álló háziorvosi praxisában a mozgásszervi megbetegedések arányát 26% -ra becsüli. Az éves betegforgalom 13,76% -át ez a betegcsoport adja. A napi betegforgalmat elemezve megállapítja, hogy a betegek 12,96%-a osteoarthritises jellegű panaszokkal keresi fel a családorvosi rendelôt. Párhuzamos csoportvizsgálatban 64 arthrosis acut exacerbációt kezelt, 1x15 mg Movalis (meloxicam) 15 mg tabletta (Boehringer Ingelheim) vagy 2x75 mg Diclofenac Duo Pharmavit 75 mg kapszula (diclofenac) gyógyszerekkel 21 napig. A meloxicam csoportban 31, a diclofenac csoportban 33 beteg, terápiás hatékonyságát hasonlította össze a klinikai tüneti javulás és a Vizuális Analóg Skálán (VAS) mért értékek alapján. A két terápiás csoport tüneti javulásának százalékos aránya: 61,2% a meloxicam csoportban és 59,3% a diclofenac csoportban. A VAS értékek változása (iniciális és postterápiás viziten) a következôk szerint alakult: meloxicam esetén 78/30, a diclofenacnál 76/31. A meloxicam klinikai hatékonyság aránya a vizsgálat végén jobb volt, de a különbség nem significans (p= 1,0). A meloxicam mellékhatás profilja 6,45%, a diclofenac mellékhatás profilja 12,12%. (Biometriailag az eltérés nem significans, p=0,6729). A két nemszteroid gyulladáscsökkentô szer a vizsgált kórképben klinikailag egyenértékűnek bizonyult.

Kulcsszavak: családorvosi praxis, meloxicam (Movalis), diclofenac (Diclofenac Duo 75) comparatív effectivitás, biztonság

Bevezetés

A modern társadalmak idôsödô populációjában egyre gyakoribb az ízületi degeneratív, arthrosisos elváltozással járó megbetegedés, mely gyulladással és fájdalommal jár.

Az arthrosis (osteoarthritis) folyamatára az ízületi porc károsodása, focális pusztulása és csont osteophita képzôdéssel járó hypertrophia jellemzô. Kórélettani alapja a hyalin porc elváltozás progresszív folyamata, melynek során a subchondralis regióban fokozódik az osteoblastok aktivitása. Az erôsödô csontképzés megváltoztatja az ízület fizikai tulajdonságait. A subchondralis csont rugalmatlanná, merevvé válik, microfracturák keletkeznek majd callus. A synovialis sejtek metaplasia következtében a periférián osteophitákat hoznak létre, végül a medullaris csontszövetben cystak /pseudocystak alakulnak ki. Az arthrosis a harmadik évtizedben kezdôdik, általában panaszok nélkül, 65 év felett azonban mindenkin észlelhetô. A megbetegedés nôknél gyakoribb, prevalenciája az életkor elôrehaladásával párhuzamosan emelkedik. Gyakoriság sorrendjében: a térd, kéz, csípô ízület érintettsége fordul elô. Az obesitás növeli az arthrosis kockázatát a fokozott térd- és csípôízületi terhelés következtében.

Az az elvárás, hogy e népességcsoportnak ne változzon az életminôsége, irányította a gyógyszerkutatást az utóbbi évtizedekben az új nem-szteroid gyulladás- és fájdalomcsökkentô szerek kutatásának és fejlesztésének irányába. A nemszteroid antiinflammatorikus szerek (NSAID) képviselôi, a napi háziorvosi gyakorlatunk egyik legfrekvensebb készítményei. Ezek a gyógyszerek nem kórokra ható szerek, hanem simptomaticus hatásúak, a tüneteket befolyásolják, a patológiás körfolyamatokat (reverberaciot) megszakítva hatnak, gyógyulást/javulást eredményezve. A terápiát mindig meghatározza a beteg általános állapota, a betegség stádiuma, más kísérô betegségek megléte. A reumatikus fájdalom csökkentésére fizikoterápia, balnaeoterápia, gyógyszeres kezelés indokolt. A gyógyszeres fájdalomcsillapítás lehetséges : kábító, nem kábító kombinált szerekkel, adjuvánsok (antidepresszáns, izomrelaxáns) alkalmazásával. A terápia legfontosabb gyógyszercsoportját az antiphlogisticumok, steroidok és NSAID készítmények alkotják.

A nemszteroid gyulladáscsökkentôk hatásukat a prosztaglandin bioszintézis gátlásával fejtik ki, azáltal, hogy a szintézis legfontosabb enzimének, a cyclooxygenasnak (COX) a működését felfüggesztik. A COX enzimnek két izoformája ismert. ACOX-1 konstitutív izoform, állandó szöveti jelenlétével fiziológiás regulátor szerepet tölt be (gasztrointesztinális citoprotekció, trombocyta aggregáció gátlás). A COX-2 induktív izoform, szöveti sérülés helyén meginduló reakció során, gyulladásos ingerekre képzôdik. Jelen van az alveoláris makrofágokban, fibroblastokban, synoviocytákban. A fentiek alapján egyértelműnek tűnik, hogy a NSAID-ok terápiás hatása a COX-2 gátlás eredménye, a nem kívánt mellékhatás pedig a COX-1 bénítás következtében alakul ki . A kedvezôbb mellékhatás profil és biztonság elérésének érdekében a szelektív COX-2 izoenzim gátlása cél.

A népbetegségnek számító mozgásszervi kórképek gyógyítása során jelentkezô mellékhatások naponta okoztak problémát a kezelôorvosnak, ezért irányult figyelmük az új szelektív COX-2 gátló NSAID készítmények felé.

Az új NSAID csoportba tartozik a meloxicam, nimesulid, celecoxib és rofecoxib. A Movalis 15 mg tabletta és kúp 1999. július 15-én került bevezetésre Magyarországon. Vizsgálatom elsôdleges célja a meloxicam kipróbálása volt a hatásosság és biztonságosság szempontjából.

A Movalis (meloxicam) farmakokinetikai tulajdonságai és paraméterei összefoglalva

15 mg tabletta vagy kúp napi egyszeri adása bioequivalens. Étkezés nem befolyásolja a felszívódást. Gastrointestinalis tractusból felszívódása csaknem teljes, biológiai hasznosíthatósága 89-93%. A szérumban keringô mennyiség 99% -a plazmaproteinhez kötôdik. Synovialis folyadékban koncentrációja 40-50%. Fele-fele arányban ürül ki a széklettel és a vizelettel. A meloxicam egyidejű adása során antacidával, H₂_receptor bénítóval, digoxinnal, furosemiddel, warfarinnal nem észleltek jelentôsebb farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatást.

A Movalis (meloxicam) mellékhatásprofilja kedvezô, toxicitása alacsony, dosisa emelhetô, ezzel klinikai effectivitása is növekszik.

Nemzetközi klinikai vizsgálatok (Melissa, Select) eredményei bizonyítják, hogy a meloxicam javasolt terápiás dózisainak alkalmazásakor ritkábban észleltek gasztrointesztinális mellékhatásokat, fekélyképzôdést és tápcsatornavérzést, mint más NSAID készítmények alkalmazásakor.

A Movalis 15 mg tabletta és kúp 50%-os általános támogatással, valamint a háziorvos, a reumatológus és gasztroenterológus javaslatára kiemelt esetekben (EüM rendelet 24/d pontja) 90%-os támogatással írható fel. A fentiek szerint jó választás a Movalis (meloxicam) az arthrosisos, degeneratív ízületi megbetegedések gyógyszeres kezelésében.

A VIZSGÁLAT részben retrospektív, részben nyílt prospektív, párhuzamos csoport vizsgálat.

Vizsgálat célja

Elsôdlegesen: tapasztalatszerzés a Movalis (meloxicam) 15 mg tabletta klinikai hatékonyságáról és tolerálhatóságáról az arthrosis acut exacerbatiojában, családorvoslás körülményei között.

Másodlagosan: komparatív effectivitás és biztonság vizsgálatát meloxicam vs. diclofenac készítményekkel.

Harmadlagosan: a családorvosi praxisban elôforduló mozgásszervi megbetegedések egyéves betegforgalmi elemzése.

Vizsgálati módszer

A vizsgálatok elvégzéséhez protokollt állítottam össze a beteg adatainak, a betegség tüneteinek, a kezelések eredményességének, valamint a mellékhatások rögzítésére. Ez az adatlap tartalmazta a fentiek mellett: beválasztáskor a beteg klinikai tüneteit, kórismét, a megkezdett kezelést valamint a kiegészítô, adjuvans gyógyszereket, más vizsgálatokat (radiológiai, laboratóriumi) és a Vizuális Analóg Skálán regisztrált értéket. A kontrollvizsgálatkor az idôpontot, a tünetek javulásának ritmusát, az esetlegesen jelentkezett mellékhatásokat, ezek súlyosságát, valamint a beteg életminôségének, munkaképességének javulását, a beteg compliace-t és elégedettségét. A kezelés befejezésekor a VAS-on regisztrált értéket és az orvos végsô értékelését.

Statisztikai vizsgáló módszer

A két kezelési csoport hatékonyságának összehasonlítására „Fischer egzakt test", VAS értékek csökkenésének vizsgálatára „F statisztika", mellékhatásprofil összehasonlító vizsgálatára „százalékos értékek összehasonlítása" módszereit használtuk. Significans eltérésnek p < 0,05 értéket tekintettük.

Vizsgálati anyag

A vizsgálatba bevont betegek 1999. február 01. és 2000. február 01. közötti egy évben egy vidéki háziorvosi praxis mozgásszervi megbetegedéssel jelentkezôi közül kerültek kiválasztásra. A praxis 1730 bejelentkezett biztosítottból áll. A mozgásszervi megbetegedések becsült értéke (egy év alatt mozgásszervi panaszokkal megjelentek plusz a régi igazolt arthrosisok száma) 439. Ez a praxisba bejelentkezettek 25,37%-a. Egy év alatt a családorvosi rendelôben otthoni gondozással és ellátással együtt a megjelenések száma 14 295. Ebbôl a mozgásszervi megbetegedéssel jelentkezettek és ellátottak száma 1968, ami az összes betegforgalom 13,76%-a.

Átlagolt napi betegforgalom 54, amelybôl a mozgásszervi megbetegedések vagy annak tüneteivel jelentkezôk száma átlagosan 7. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy a családorvosi rendelôt naponta a betegek 12,96%-a arthrosisos panasszal keresi fel.

Kizárási kritériumnak tekintettem: analgeticumok, antipyreticumok használatát vagy NSAID hypersensitivitást, aktív pepticus ulcus betegséget, asthma bronchialet, rhinitis allergicat, máj és vese megbetegedést. A beválasztott összes betegek száma 63, melybôl a Movalis kezelési csoportban 31 páciens, a Diclofenac Duo 75 mg kezelési csoportban 32 páciens volt. A betegek beválasztása egyik vagy másik kezelési csoportba véletlenszerűen és párhuzamosan történt. A demográfiai és páciens adatokat az 1. sz. táblázat rögzíti.

Terápia

Tekintve, hogy az arthrosis folyamata progresszív, a beteget tájékoztattam a betegség jellegérôl, biomechanikájáról, prognózisáról, az együttműködés és a mindennapos fizikai tevékenység szükségességérôl. A testmozgás és az egyszerű, de rendszeres gyógytorna gyakorlatok jelentôségérôl, melyek megôrzik az ízület mozgáshatárait, és a már kialakult nagyízületi elváltozások progresszióját lelassíthatják. A fájdalom fokozódásával, állandósulásával elkezdtem a nemszteroid gyulladáscsökkentôvel való tüneti kezelést.

A terápia megkezdésének legfontosabb kritériuma a horizontális Vizuális Analóg Skálán mért legalább 35 mm vagy ettôl erôsebb fájdalom fokozat.

A kezelés minden esetben monoterápia. A Movalis egyszeri napi adagja 15 mg, reggel, étkezés közben. A Diclofenac Duo napi adagja 75 mg naponta 2x, reggel és este.

A kezelés idôtartama mindkét terápiás csoportban 3 hét volt.

Eredmények

A hatékonyság értékelésében csak a két tanulmányozott NSAID készítményt szedô és a terápiát befejezô betegek vettek részt. A gyógyszerek effectivitását a klinikai válasz alapján értékeltem aszerint, hogy milyen fokú volt a klinikai kép változása a követett klinikai tünetek és jelek változásának függvényében. A követési tünetek mindkét kezelési csoportban: fájdalom, ízületi mozgáskorlátozottság, localis duzzanat/hômérséklet (gyulladás) és nyomásérzékenység. A betegek követése a kezelés megkezdése után: elsô vizit a 7-9. napon, második vizit a 14-16. napon, postterápiás, harmadik vizit a 21-28. napon. A fájdalom intenzitásának megítélése Vizuális Analóg Skálán (VAS) történt. Fájdalommentes 0 és az elviselhetetlen fájdalom 100 között jelölve. (2. táblázat)

A klinikai javulás a diclofenac kezelési csoportban korábban következett be, de a javulási arány a vizsgálat végén a meloxicam csoportban minimális különbséggel jobb volt.

A két kezelési csoport klinikai javulás arányainak dinamikáját, a kezelés különbözô idôpontjaiban az 1. számú ábra szemlélteti.

A diclofenac csoport görbéje kezdetben meredeken csökkenô, majd ellaposodó jellegével jelzi a kedvezô változások korábbi megjelenését. A meloxicam csoport görbéje végig egyenletesen csökkenô tendenciájú.

A fájdalom regrediálását a VAS értékeinek változásával is követtem, mindkét terápiás csoportban, a kezelés különbözô idôpontjaiban. A változás értékeit a 2. számú ábra mutatja be.

Arányaiban a fájdalom regrediálása a diclofenac csoportban az elsô és második viziten kedvezôbb, de a vizsgálat végére kiegyenlítôdik.

A meloxicam csoportban a VAS érték csökkenése a második viziten significans (p=0,0028), a diclofenac csoportban már az elsô viziten significans (p=0,0221).

A maradék tünetek regrediálását a 3. és 4. számú táblázatban foglaltam össze. A maradék tünetek regrediálásának dinamikai görbéje a 3. és 4. ábrán látható.

A vizsgálat végén a betegek mindkét terápiás csoportban három kategóriában értékelték a terápia eredményességét. A meloxicam/diclofenac csoport elégedettségi válaszai: jó 21/20, százalékban kifejezve 67,7%/62,5%; kielégítô 7/7, százalékos aránya 22,5/21,8%; mérsékelt 3/5, ami 9,67%/15,6%-nak felel meg.

A fentiek az 5. és 6. ábrán láthatók.

A betegek elégedettsége mindkét kezelési csoportban kedvezôbb volt, mint a vizsgáló orvos klinikai értékelése.

Biztonság

A non-szteroid gyulladáscsökkentô szerek használata gyakran limitált, mert alkalmazásuk során nô a mellékhatások elôfordulása, elsôsorban a gastrointestinális tractusban. Mindez rontja a beteg együttműködési készségét, elbizonytalanítja a kezelôorvost.

Adverz eseményként határoztam meg a kezelés során fellépett mellékhatást, intercurrens betegséget vagy makacs eseményt a klinikai vizsgálat idején. A tüneteket szervrendszerenként csoportosítottam.

Az elemzésnél „egy beteg egy adverz esemény " elvet követtem, figyelemmel a vezetô domináns tünetre.

A mellékhatásokat három kategóriába soroltam: enyhe, közepes és súlyos. A 64 vizsgálatban résztvevô beteg a vizsgált NSAID szereket általában jól tolerálta. Nem kívánt mellékhatás 6 esetben jelentkezett, ami a vizsgálatban részvevôk 9,37%-a. A Movalis csoportban 2 eset, a Diclofenac Duo 75 mg csoportban 4 eset fordult elô. Ezek az adverz események a gastrointestinalis tractusra és a perifériás idegrendszerre lokalizálódtak. Súlyosságát tekintve általában enyhe, átmeneti jellegű mellékhatást regisztráltam. Egy eset a diclofenac csoportból volt közepesen súlyosnak értékelhetô, állandó napokig tartó, intenzitásában fokozódó epigastralgia, ahol a beteg 4 nap után a kezelést abbahagyta, így a vizsgálatból kiesett.

A fentieket az 5. táblázat foglalja össze.

Compliance

Az arthrosisos beteg terápiás együttműködése a kezelôorvossal, nagyon sokban függ a beteg felvilágosításától. Az életmód-változtatásra, lefogyásra való figyelemfelhívásra alapvetô fontosságú. A mozgásterápia, megfelelô tornagyakorlatok betanítása segítik állapotának javulását. A pontos és megbízható gyógyszerszedés elengedhetetlen. A meloxicam napi egyszeri, a diclofenac napi kétszeri bevétele a vizsgálat során, nem okozott gondot a kezelt betegeknek. A gyógyszerszedés fegyelme értékelésem szerint jónak volt minôsíthetô a vizsgálat során.

Megbeszélés

A vizsgált vidéki háziorvosi praxis pácienseinek 25,37%-a szenved mozgásszervi megbetegedésben. Naponta a betegek 12,97% -a naponta reumatikus jellegű panaszokkal keresi fel családorvosát.

· Párhuzamos, összehasonlító csoport vizsgálat során 64 randomizált beteg közül 31 részesült napi egyszer 15 mg Movalis (meloxicam) 15 mg tabletta, illetve 33 beteg napi kétszer 75 mg Diclofenac Duo Pharmavit kapszula kezelésben 21 napon keresztül.

· 31 meloxicam kezeltbôl a vizsgálat végén 19 volt tünet és panaszmentes, ami 61,29% klinikai javulási rátának felel meg.

· 32 diclofenac kezeltbôl a vizsgálat végén 19 volt tünet és panaszmentes, ami 59,39% klinikai javulási rátának felel meg.

· A fájdalom intenzitását jelzô Vizuális Analóg Skálán regisztrált értékek változása, az iniciális és postterápiás viziten, meloxicam csoportban 78/30, diclofenac kezelési csoportban 76/31.

· A vizsgált NSAID kezelések biztonsági profilját elemezve, 64 beteg közül 6 esetben (9,37%) jelentkezett nem kívánt mellékhatás. A meloxicam csoportban 2 eset, (6,45%), diclofenac csoportban 4 eset, (12,12%) fordult elô.

· Egy eset a diclofenac csoportból volt közepesen súlyosnak értékelhetô mellékhatással, aki a vizsgálatból kiesett.

· Statisztikailag két módszerrel elemezve a vizsgált NSAID-ok mellékhatás profilját, az eltérést nem találtuk significansnak (NS). (Fischer exact teszt p=0,6729, százalékos értékek összehasonlításának módszerével p=0,4397).

· Betegek a két kezelési csoportban 67/62 arányban jónak, 33/38 arányban kielégítônek vagy mérsékeltnek ítélte a kezelés eredményességét.

Konklúzió

A terápia hatékonyságát és biztonságosságát elemezve megállapíthatjuk:

1. A naponta egyszer adott Movalis 15 mg tabletta terápiás hatékonysági aránya a vizsgálat végén minimálisan jobb volt, mint a kétszer adott Diclofenac Duo 75 mg kapszuláé. A két NSAID közötti különbség nem significans.

2. Mindkét non-szteroid gyulladásgátló az osteoarthritis kezelésében hatékony és hatásuk klinikailag egyenértékű.

3. A gyógyszerbiztonság szempontjából a diclofenac-kal kezelt betegeknél gyakrabban fordult elô adverz esemény. A két gyógyszer közötti különbség nem significans.

Köszönettel tartozom dr. Dinya Eleknek a biometriai vizsgálatok elvégzéséért.

Irodalomjegyzék:

Frank Degner et al: Meloxicam Pharmacological, Pharmacokinetic and Clinical Profile Drugs of Today: Vol. 34, Suppl. A, 1998

C. Hawkey et al: Gastrointestinal Tolerability of Meloxicam Compared to Diclofenac in Osteoarthritis Patients British Journal of Rheumatology : Vol. 37, Number 9, September 1998 pp 937-945

J.Dequeker et al: Improvement in Gasrointestinal Tolerability of the Selective Cyclooxygenase (COX) _2 Inhibitor, Meloxicam, Compared with Piroxicam: Results of the Safety and Efficacy Large- Scale Evaculation of COX _ Inhibiting Therapies (Select) Trial in Osteoarthritis: British Journal of Rheumatology: Vol. 37, Number 9, September , 1998 pp 946- 951

M. Distel et al :Safety of Meloxicam : A Global Analysis Of Clinical Trials , British Journal of Reumatology : 1996, 35 (suppl. I) : 66 77

J. Hosie et al : Meloxicam in Osteoarthritis : A 6 _ Month, Double _ Blind Comparison Comparison with Diclofenac Sodium British Journal of Rheumatology : 1996, 35 (suppl. I ): 39 43

Gömör Béla dr.: A szelektív ciklooxigenáz (COX-2) gátlás Orvosi Hetilap : 1999.Február

Gömör Béla dr.: Szelektív ciklooxigenáz (COX-2) gátló nem-szteroid gyulladáscsökkentôvel szerzett hazai tapasztalatok Gyógyszereink, 1999. Október

Rojkovich Bernadette dr.: Tudunk-e még újat mondani a COX-2 szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentôkrôl ? Gyógyszereink, 1999. Október

Rojkovich Bernadette dr.: Új lehetôségek a kevesebb mellékhatást okozó nem-szteroid gyulladáscsökkentôk kutatásában, Gyógyszereink, 1997.február

Dr. Tassaly János