Humán papillomavírus fertôzés

Következô  

Összefoglalás

A genitalis human papillomavírus (HPV) fertôzés napjaink leggyakoribb vírusos eredetű, szexuális úton terjedô betegsége. Szerzô áttekinti az utóbbi mintegy másfél évtized irodalmi adatai alapján a genitalis HPV fertôzés aktuális problémáit. Részletesen foglalkozik a látens, szubklinikus illetve klinikai tünetekkel jelentkezô fertôzés gyakoriságával, a terjedés módjaival, a szexuális partner fertôzöttségének kérdésével. Ismerteti a klinikum számára támpontot nyújtó diagnosztikus vizsgálatokat, és a jelenleg leggyakrabban alkalmazott, illetve ajánlott kezelési sémákat. Kitér a HPV és az intraepitheliális neoplasiák valamint egyéb eddig ismeretlen etiológiájú betegségek közötti kapcsolat fennállására vonatkozó adatokra.

Bevezetés

A genitális humán papillomavírus (HPV) fertôzés jelentôségét két alapvetô tény adja:

egyrészt ez napjaink leggyakoribb vírusos eredetű szexuális úton terjedô betegsége, másrészt meggyôzô epidemiológiai és sejtbiológiai bizonyítékok alapján gyakorlatilag elfogadott, hogy bizonyos vírustípusok etiológiai tényezôként szerepelnek a méhnyakrák kialakulásában.

A kórokozóról

A papovaviridae családba tartozó humán papillomavírusok mintegy 100 különbözô típusa ismert, közülük 50-et mutattak ki genitális léziókban. A vírus nem tenyészthetô, az egyes típusokat a vírusban lévô kettôs szálú circuláris DNS molekula nukleotid különbözôségei alapján azonosítják¹, a sorszám pedig attól függ, mikor azonosították az adott típust. A papillomavírusok alapvetôen fajspecifikusak, a HPV tehát csak az embert fertôzi meg². A HPV produktív ciklusa a megfertôzött epitheliális sejt differenciálódásán alapszik, ezért csak a keratinocytákban szaporodik^2,3. A fertôzés a basalis sejteket érinti, és ezek proliferációja következtében alakul ki a verruca illetve a condyloma. A növedék minden sejtje tartalmazza a HPV DNS-t, de a hám alsó rétegeiben csak a korai gének expreszszálódnak. A késôi gének expreszszálódása és a vírus kapszid fehérjék illetve a vírusrészecskék szintézise a hám differenciálódott, elszarusodott rétegében zajlik. A vírusrészecskék nagy számban vannak jelen pl. a talpi szemölcsökben, míg a nemiszervi condylomákban csekély számban. A cervicalis intraepitheliális neoplasiában (CIN) és a cervix carcinomában a normális sejtdifferenciálódás fokozatosan elvész, és ezután már nem szintetizálódnak a kapszid fehérjék és a vírusrészecskék. Invazív carcinomákban pedig már csak a transzformáló E6 és E7 virális proteinek expresszálódnak folyamatosan. A HPV fertôzés lokalizált, nincs lytikus fázis, sem viremia, talán ezért nincs erôs és tartós immunválasz a HPV fertôzéssel szemben^4,5.

A fertôzés gyakorisága és a fertôzôdés módja

Condyloma acuminatum a szexuálisan aktív felnôttek 1%-ában fordul elô, nôkben a 19-22, férfiakban a 22-26 év közötti korcsoportban a legmagasabb az elôfordulás gyakorisága^6,7.

Ha azonban a HPV fertôzés elôfordulási gyakoriságát nem a klinikai tünetek, hanem citológiai kenetek illetve HPV DNS tesztek alapján vizsgálják, ennél jóval magasabb számarányokkal jellemezhetô epidemiológiai adatokra derül fény. Egészséges fiatal férfiakon végzett különbözô vizsgálatok adatait összevetve, a HPV-vel való fertôzöttség 5,8-31%-ban fordult elô^8,9,10. Követéses vizsgálatokban a különbözô idôpontokban vett minták eredményeit összehasonlítva a fertôzöttek csupán 6%-ában volt kimutatható a HPV két egymást követô mintavételkor¹¹, ami az ismert spontán remissziós hajlam mellett tanúskodik.

Nôkben az elôfordulás gyakorisága szorosan összefügg az életkorral _ a 20-24 éves korosztályban 20-25%, 35 év felett 1-2%¹² _ és a szexuális partnerek számával¹³. Szexuálisan életet nem élt nôk vizsgálata megerôsíti, hogy a HPV elsôsorban szexuális érintkezéssel terjed, ugyanis ebben a populációban nem vagy nagyon ritkán találtak pozitív mintákat^14,15,16,17. A méhnyaki elváltozásokat mutató nôk férfi partnereiben a penisen az esetek 50-70%-ában észlelhetôk tünetek^{18,19,20,21,22,23,24}. A klinikai manifesztációk az esetek egy részében azonosak, nem ritka azonban, hogy a férfi partner eltérô vírustípussal vagy azonos típussal, de más törzzsel fertôzött²⁵.

A fertôzés elsôsorban szexuális érintkezéssel terjed, bár egyéb fertôzôdési utak is lehetségesek. A fertôzést terjeszthetik fertôzött használati tárgyak és a szülés közben a fertôzött anyáról az újszülöttre is átkerülhet a vírus, ami laryngeális papillomatosis (általában 2-3 éves kor körül jelentkezik), illetve genitoanalis léziók kialakulását eredményezheti gyermekekben²⁶. Az anyáról-gyermekre történô fertôzôdés elsôsorban a 6,11,16,18-as HPV típusok pre- illetve perinatalis átadását jelenti. Gyermekekben emellett az is elôfordulhat _ bár nem túl gyakran- , hogy az egyébként verruca vulgarist okozó 1 vagy 2 típusok idéznek elô genitalis condylomatosist, autoinoculatio révén²⁷.

Gyermekek anogenitalis condylomatosisa szexuális inzultus következménye is lehet, ennek jelentôségét azonban nehéz megbecsülni, ugyanis az idevonatkozó közlemények adatai jelentôs szórást (4-91%) mutatnak ²⁸.

A vírusfertôzés tünetei, a klinikai diagnosztika problémái

A HPV-vel való fertôzöttség nem feltétlenül jelent egyet klinikai tünetek jelentkezésével: a fertôzés látens, szubklinikus és klinikus lehet.

A látens fertôzöttséget csupán HPV DNS tesztek bizonyítják, klinikai tünetek nem észlelhetôk, és sok esetben a szövettani vizsgálat sem jelzi. A szubklinikus fertôzés szabad szemmel nem látható, szövettani képe (ld. alább) azonban típusos. A klinikus fertôzés többféle, a bôr-nemigyógyászatban jól ismert kórkép formájában jelentkezhet a genitoanalis regióban. A condyloma acuminatum (hegyes függöly, cimbalomszeg, kakastaréj) klasszikus képe változó számú és méretű, szemölcsös, bôrszínű növedékek megjelenését jelenti a nemiszervek, a végbélnyílás, a gát, a lágyékhajlat, a szeméremdomb területén. Valamivel ritkábban találkozunk a lapos (flat) condylomákkal, melyek kevésbé exophytikusan növekednek, inkább papulosus külleműek, és felszínük szemölcsössége sem annyira kifejezett, míg bowenoid papulosis esetén multiplex, többnyire pigmentált, papulosus léziókat észlelünk.

Szokatlan klinikai manifesztációk a diagnózist megnehezíthetik, ezekben az esetekben segítséget nyújthat az ecetsav próba. A gyanús lézió 5%-os ecetsavval történô beecsetelésekor²⁹ az elváltozás elfehéredik. A próba segítségével szubklinikus eltérések is "elôhívhatók", azonban a tesztet kritikával kell értékelni, mivel az anogenitalis regio egyéb, gyulladásos eredetű elváltozásai is pozitív eredményt adhatnak^18,30,31,32.

A méhnyak és a penis elváltozásai ecetsav ecsetelés mellett kolposzkóppal vizsgálhatóak (kolposzkópia, penoszkópia), ami a preneoplasztikus, illetve neoplasztikus elváltozások felismerésében is fontos diagnosztikus lépés³³. A HPV okozta morfológai eltérések kolposzkóppal, penoszkóppal vizsgálva lehetnek típusosak _ enyhén elôemelkedô szélű, jól körülhatárolt léziók, pontszerű kapillárisok _ , gyanúsak _ ld. mint elôbb, de pontszerű kapillárisok nélkül _ , illetve nem típusosak _ egyenetlen szélű léziók, pontszerű kapillárisok nélkül ⁵. A kolposzkópos nagyítás mellett biopsziás anyagvétel is biztonságosabban végezhetô, lokális kezelés alkalmazása esetén a beavatkozás végzésekor az elváltozás kiterjedése is pontosabban megítélhetô.

A laboratóriumi diagnosztika lehetôségei

A korrekt diagnózis felállításához kenet, illetve biopsziás anyag vétele szükséges lehet citológiai, hisztológiai vizsgálat illetve HPV DNS tesztek elvégzése céljából.

Citológiai vizsgálattal csak az esetek töredéke ismerhetô fel _ ennek oka az, hogy a vírussal fertôzött hámban csak az esetek egy részénél alakulnak ki citomorfológiai elváltozások, vagy rendkívül diszkrét formában jelennek meg³⁴. A két legtipikusabb eltérés a koilocyták illetve a dyskeratocyták jelenléte. A koilocytákban (ballon sejtek) a mag körül mindig szabálytalan, éles szélű, világos udvar látható. A mag úgy helyezkedik el a sejtben, mintha egy nagy üregben lenne (koilos = üreg). A dyskeratocyta citoplazmája kisebb a superficiális sejtnél, és elszarusodást mutat. A magok nagyobbak, hiperkrómabbak, a kromatinstruktúra nehezen ismerhetô fel.

A szövettani diagnosztikus ismérvek _ hyperplasia, acanthosis, hyper/para/ dyskeratosis _ mellett pathognosticus a koilocyták jelenléte³⁵. A szövettani vizsgálat diagnosztikus értékét egyes szerzôk nagyra értékelik, míg mások vitatják, de egyre inkább uralkodóvá válik az a nézet, hogy a HPV fertôzés hisztopathológiai jelei semmiképpen sem tekinthetôk diagnosztikus értékűnek, s mint minden fertôzô betegség esetén csak a kórokozó kimutatása lehet a diagnosztika "arany standard"-ja³⁶.

A HPV DNS diagnosztika laboratóriumi módszerei _ aszerint, hogy a mintában lévô DNS-t a kimutatás elôtt sokszorosítják-e vagy sem _ „nem amplifikációs" illetve „amplifikációs" eljárások lehetnek. A „nem amplifikációs" eljárások közül a klasszikus Southern blot, a dot blot, az in situ hybridizáció, illetve a filter in situ hybridizáció a rutin diagnosztikában különféle metodikai problémák miatt nem terjedtek el^37,38.

A rutin diagnosztikában napjainkban világszerte az oldatban történô hybridizálást (hybrid capture test)³⁹ illetve az amplifikációs technikát, a polimeráz láncreakciót (PCR)⁴⁰ alkalmazzák.

A hybrid capture módszer a vizsgált mintában „alacsony" illetve „magas onkogén kockázatú" víruscsoport jelenlétét mutatja ki (A illetve B csoport), míg a PCR a vizsgált mintában lévô vírus pontos típusát is képes azonosítani. Ez lehetôséget nyújt a kezelés sikerességének megítélésére, illetve a vírus perzisztálás igazolására (a malignus transzformáció valószínűségét ugyanazon onkogén vírustípus hosszú ideig való perzisztálása növeli). Az „amplifikációs" módszer emellett _ mivel elsô lépésben a mintában lévô DNS-t megsokszorozza, és ezt a megsokszorozott nukleinsavat detektálja _ jelentôsen nagyobb érzékenységű kimutatást tesz lehetôvé, mint az amplifikációt nem alkalmazó technikák.

Terápiás lehetôségek

A humán papillomavírus fertôzés jelenlegi terápiás lehetôségek birtokában nem gyógyítható. A kezelés célja a fertôzés okozta elváltozások eltüntetése, amire számos módszer használatos: lokálisan alkalmazott citosztatikumok _ podofillin, podofillotoxin, 5-fluorouracil, bleomycin -, különféle műszeres beavatkozások _ cryoterápia, diatermiás koaguláció, széndioxid lézerkezelés, sebészi kimetszés -, illetve aspecifikus immunstimuláció _ lokális: interferon, imiquimod, szisztémás: interferon, inosiplex, levamisol.

Az irodalomban közölt adatok és saját tapasztalataink szerint a módszerek hatékonysága között jelentôs különbség nincs, és a recidíva elôfordulásának gyakorisága sajnálatosan magas minden módszer alkalmazása esetén^41,42.

A kezelés sikeresebb a kisebb kiterjedésű condylomáknál, amelyek kevesebb mint 1 éve állnak fenn. A szakemberek többsége egyetért abban, hogy a recidíva általában a szubklinikus fertôzés reaktivációja miatt, és nem a fertôzött partnertôl való reinfekció miatt alakul ki. Közlemények szólnak férfiakban az urethralis, nôkben az endocervicalis rezervoár szerepe mellett^43,44.

Kezelés nélkül a condyloma spontán eltűnhet, stagnálhat, illetve növekedhet. Placebo kontrollos vizsgálatok tanúsága szerint a condylomák spontán, kezelés nélkül is eltűntek a betegek 20-30%-ában 3 hónapon belül.

A terápia megválasztásának szempontjai: az anatómiai lokalizáció, a léziók mérete, a kiterjedtség mértéke, kezelési költségek, hatékonyság, mellékhatások kockázata.

A széndioxid lézerkezelés és a sebészi beavatkozás más kezelésre refrakter, kiterjedt elváltozások esetén javasolt. Az interferon-kezelés igen költséges, gyakoriak a mellékhatások, és nem hatékonyabb a többi terápiánál. Az inosin pranobex-szel végzett aspecifikus imunstimulációról szóló adatok ellentmondásosak^45,46.

Az 5-fluorouracil (pyrimidin antagonista, az RNS/DNS szintézis gátlásán keresztül hat) tartalmú krém condylomák kezelésére szintén használható⁴⁷. Mellékhatása fájdalmas ulcerációk kialakulása. Profilaktikusan is használatos, a condylomák egyéb módszerekkel történô eltávolítása után a recidíva kivédésére^48,49.

Javasolt terápiás sémák:

(A Centers for Disease Control ajánlása nyomán)

A külsô nemiszervek-perianalis regio condylomái esetén:

1. cryoterápia _ nem túlzottan költséges, nem szükséges érzéstelenítés, megfelelô alkalmazás esetén hegesedés nem lép fel. Műszerigényes, a kezelés után mérsékelt fájdalom jelentkezik. Hatékonysága: 63-88%, recidíva ráta: 21-39%.

2. 0.5% podofilox oldat _ önkezelésként alkalmazható. Naponta 2 -szer alkalmazandó 3 napig, majd 4 nap szünetet kell tartani. A ciklus maximum 4-szer ismételhetô. 10 cm²-nél nem lehet nagyobb a kezelt terület, és az összdózis nem haladhatja meg a 0.5 ml/die adagot. Terhességben embryotoxicitása miatt kontraindikált! Nem túlzottan költséges, egyszerűen alkalmazható, biztonságos. Tiszta vegyület, nem bomlik le, és nem kell lemosni. Csupán enyhe vagy mérsékelt irritáció fordul elô. A keratotikusabb elváltozások kevésbé reagálnak, mint a nedves felszíneken lévôk. Csak ott alkalmazható, ahol a beteg hozzáfér a kezelendô területhez. Hatékonyság: 45-88%, recidíva ráta: 33-60%. Magyarországon nem kapható.

3. podophyillin 10-25% oldat. A podophyllin aPodophyllum emodi illetve a Podophyllum peltatum növények alkoholos kivonata, amit 1944 óta alkalmaznak condyloma acuminatum kezelésére⁵⁰. A biológiailag legaktívabb összetevôje a podofillitoxin, amely antimitotikus hatását a sejtosztódás metafázisában fejti ki, így a condyloma necrotizálását idézi elô⁵¹.

Néhány esetben súlyos szisztémás mellékhatásokról számoltak be, ami a szer neurotixicitásával függ össze (gyengeség, polyneuritis, paralyticus ileus, coma, exitus)⁵².

Hetente ismételhetô. Ha az elváltozás 6 kezelés után nem reagál, váltani kell a terápiát. A maximális mennyiség alkalmanként ld. mint a podofillotoxin esetében. Terhességben embryotoxicitása miatt kontraindikált! Olcsó, egyszerűen használható. Gyakori a lokális irritatív dermatitis, ezért nem célszerű a beteg kezébe adni, a kezelést az orvosnak kell végeznie. Néhány óra múlva le kell mosni. A keratotikus elváltozások kevésbé reagálnak, mint a nedves nyálkahártya felszíneken lévôk. Hatékonysága: 32-79%, recidíva ráta: 27-65%.

4. triklórecetsav 80-90%. Csak a condylomára alkalmazandó, talkummal vagy nátriumbikarbonáttal a nem reagáló savat közömbösíteni kell. Hetente ismételhetô. Ha 6 kezelésre nem reagál, váltani kell a terápiát. Kevés adat áll rendelkezésre. Hatékonyság 81%, recidíva ráta 36%.

5. elektrokauteres kezelés. Kontraindikált pacemakeres betegekben és az analis szfinkterhez közel esô elváltozásokban. Hatékonyság 94%, recidíva ráta 22%. Helyi érzéstelenítést igényel.

Speciális lokalizációk, illetve betegcsoportok kezelésének szempontjai, javaslatok:

Cervicalis condyloma: a kezelés megkezdése elôtt a dysplasiát minden esetben ki kell zárni. A cryoterápia CIN⁵³ és terhesek elváltozásainak⁵⁴ kezelésére is alkalmas lehet.

Intravaginális condyloma: 1. cryotherápia (a kontaktkezelés a vaginában perforáció, illetve fistulaképzôdés veszélye miatt kontraindikált) 2. TCA 3. podophyllin alkalmanként maximum 2 cm² területen. A potenciális szisztémás mellékhatások (abszorpció!) miatt fokozott elôvigyázatosság indokolt.

Meatus urethrae condylomái: 1. cryotherápia 2. podophyllin 1-2 óra idôtartamra.

Perianalis condylomák: 1. cryotherápia 2. TCA 3. sebészi eltávolítás. A rectalis mucosa érintettsége esetén proctologusnak kell kezelnie.

Száj: 1. cryotherápia 2. elektrokauterizáció 3. sebészi eltávolítás

Terhesek anogenitalis condylomatosisa: császármetszés akkor indikált, ha szülési akadályt képez a condyloma, vagy ha a szüléskor excesszív vérzés várható.

HIV pozitívak: a szokványos terápiák hatékonysága még alacsonyabb, a recidíva ráta még magasabb. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a kiterjedt, terápiarezisztens, szokatlan életkorban jelentkezô human papillomavírus fertôzés ismeretlen HIV status esetén diagnosztikus, ismert HIV status esetén prognosztikus értékű tünetként értékelhetô.

A beteg tájékoztatása, a terjedés megelôzésének lehetôségei

A szexuális partner vizsgálata és kezelése ajánlatos. Az exophytikus anogenitalis condyloma acuminatumban szenvedô beteget fel kell világosítani arról, hogy betegsége fertôzô. A partnerek többsége azonban már valószínűleg szubklinikusan fertôzött, még akkor is, ha látható eltérései nincsenek. Szűrôvizsgálatok céljára alkalmazható teszt egyelôre nem áll rendelkezésre. Emellett a beteg a condyloma eltávolítása után sem tekinthetô fertôzésmentesnek, hiszen a környezô, épnek tűnô szövetekben a vírus jelen lehet, mint ahogy látszólag tünetmentes személyek is hordozhatják a vírust. A condom használata megakadályozhatja a fertôzés terjedését a nem fertôzött partnerre, valamint az új partnerekre. Valójában nem tudható biztosan, hogy a condyloma acuminatumban szenvedô beteg fertôzôképessége egyáltalában nagyobb-e, mint a látensen vagy szubklinikusan fertôzött személyeké.

Onkogenitás

A cervix carcinomát már több mint 40 évvel ezelôtt szexuális úton terjedô betegségként értelmezték⁵⁶, sôt, már 1842-ben leírták, hogy szexuálisan nem aktív nôk körében extrém ritkán fordul elô⁵⁷. A szexuális magatartással összefüggésben számos rizikófaktort feltételeztek a cervix carcinoma kialakulása szempontjából, melyek között szerepelt az életkor az elsô közösüléskor, a szexuális partnerek összes száma, valamint különféle genitalis infekciók ún. Chlamydia trachomatis, cytomegalovírus, herpes simplex vírus-fertôzés. Fôként epidemiológiai vizsgálatok kapcsán rizikófaktorként felmerült még a dohányzás, a többszöri gyermekszülés, orális fogamzásgátlók szedése, táplálkozási szokások, illetve az alacsonyabb társadalmi-gazdasági helyzet szerepe is. Ami a szexuális magatartásra vonatkozó tényezôket illeti, ezek a HPV infekció akvirálásában is ismert rizikófaktorok.

Több mint 10 éve merült fel, hogy a HPV fontos szerepet játszhat a carcinogenesisben⁵⁸. A „magas rizikójú" víruscsoport genomjait a tumoros minták csaknem 100%-ában kimutatták^59,60,61,62.

Az összesített HPV prevalencia növekvô tendenciát mutat a dysplasia mértékének függvényében; PCR-ral az enyhe dysplasiás elváltozásokban 71%-os gyakorisággal, míg in situ carcinomás mintákban 100%-os gyakorisággal fordult elô⁶⁰.

Tekintve, hogy a vulvát és a cervixet azonos külsô behatások érik, beleértve a HPV fertôzést is, felmerült a kérdés, hogy a HPV fertôzésnek a vulva carcinoma kialakulásában is lehet-e szerepe. Vulva carcinomás mintákban az irodalmi adatok szerint 0-80% között találtak HPV DNS-t, összesítve 52%-ban⁶³. A vulva carcinomák 3-féle típusba sorolhatók: elszarusodó laphámrák, szemölcsös forma, illetve basaloid carcinoma⁶⁴. Az elsô típus a leggyakoribb, fôleg idôs nôkben fordul elô, és ritkán jár együtt VIN III-mal. Ezzel szemben a két utóbbi típusban szenvedô betegek fiatalabbak, a környezô területeken 78%-ban fordul elô dysplasia, és a léziók 75%-ban HPV pozitívak⁶⁴.

Bár _ elsôsorban oncogén _ HPV genomot penis carcinomában is kimutattak^65,66,67, az infekció etiológiai szerepe kellôképpen nem megalapozott, ugyanis penis carcinomában sokkal alacsonyabb a HPV kimutathatósága, mint a súlyos PIN-ben⁶⁸.

A szexuális transmissiót alátámasztó adat lehet, hogy a penis carcinomában szenvedô férfiak feleségei között igen magas számban fordulnak elô cervix carcinoma miatt exitált nôk^69,70.

A HPV fertôzés analis laphámrák kialakulásában játszott esetleges szerepe mellett is szólnak közlemények. Az analis carcinomában szenvedô betegek 55%-ában találtak HPV 16 kapszid antigénnel szemben szeropozitivitást, szemben az egészséges kontrollcsoporttal, ahol csupán 4%-ban⁷¹. In situ hibridizációval vizsgálva analis carcinomás szövetmintákat, a minták 34%-ában találtak HPV genomot, többnyire 16-os illetve 18-as típust⁷².

Elvétve oropharyngealis laphámrákokban is kimutattak HPV DNS-t, de ennek kóroki szerepe nem tisztázott^73,74,75.

Összefüggés észlehetô ezzel szemben az orális koilocytotikus dysplasia esetében, ahol ISH-val 80%-os elôfordulást regisztráltak⁷⁶.

Oesophagus laphámrákra^77,78, hólyagcarcinomára⁷⁹ illetve prostata carcinomára⁸⁰ vonatkozó vizsgálatokban eddig szintén nem találtak összefüggést.

Bizonyos ismeretlen etiológiájú benignus betegségek hátterében is felmerült a HPV fertôzés etiológiai szerepe, de ezt sem sikerült alátámasztani (balanitis plasmocellularis Zoon⁸¹, vulvaris vestibulitis⁸², prostata hyperplasia⁸³).

(Irodalomjegyzék a szerzônél.)

Dr. Tisza Timea

Semmelweis Egyetem
Bôr- és Nemikórtani Klinika
1085 Budapest, Mária u. 41.

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Copyright: © Hippocrates 2000.
Minden jog fenntartva

Created by Spinerette Information Systems 2000.