Elôzô cikk |
Következô |
Dr. András Csilla, Prof. Dr. Szántó János
Debreceni Egyetem, Orvos- és
Egészségtudományi Centrum,
Onkológiai Tanszék
4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98.
|
Az iparilag fejlett országokhoz hasonlóan hazánkban is a rosszindulatú betegségek okozta halálozás vezetô helyén áll a vastag- és végbélrákok okozta mortalitás. A betegség lefolyása a malignus szövet lokális kiterjedésétôl függ. A felületesen elhelyezkedô daganat miatt operált betegek 5 éves túlélése 80%-os, a Dukes B típusú tumorosoké 65%-os, a Dukes C típusúaké 25%-os, míg az áttéttel operáltaké 10%-os. A műtétet kiegészítô, úgynevezett adjuváns kezelés az eredményeket javítja, s úgy tűnik, hogy az 5 napon keresztül, rövid infúzióban bejuttatott 425 mg/m2 5-fluorouracyl, 20 mg/m2 leukovorinnal együtt alkalmazva az egyik leghatékonyabb kombináció. Kizárólag végbéldaganatokban az eredményesség a szinkron alkalmazott sugárkezeléssel javítható. A kialakult áttétekben az elhelyezkedéstôl, a manifesztációk számától, a korábban alkalmazott kezelési eljárásoktól függô palliatív terápia szükséges. A már hazánkban is beszerezhetô, illetôleg a még csak klinikai fázis vizsgálatokon megjelenô újabb gyógyszerek, biológiai választ befolyásoló anyagok stb. az eléggé lehangoló eredményeket várhatóan javítani fogják. A klinikai onkológus feladata, hogy a beteg és a rendelkezésre álló kezelési módozatok ismeretében olyan döntést hozzon, mely a beteg aktuális állapotát, a mindenkori mellékhatás _ várható eredmény _ összességét vegye figyelembe.
A colorectalis (CR) daganatok száma világszerte rohamosan emelkedik, a vezetô daganatos halálokok egyike, igen változatos megoszlásban évente mintegy 700 000 megbetegedés fordul elô. Míg az Egyesült Államokban 1997-ben 130 000 új esetet diagnosztizáltak, (40 000-en haltak meg a betegségben) addig az Európai Unióban 150 000 volt az új esetek száma (95 000-en haltak meg). Az Országos Sebészeti Intézet adatai szerint hazánkban évente 6000 eset kerül felismerésre, több mint 4000 az évi halálozások száma. A vastagbél rosszindulatú tumorai az iparilag fejlett országokban 60 év alatt inkább a nôket, a hetedik évtizedtôl kifejezettebben a férfiakat érintik. A szeszélyes eloszlást igazolja, hogy pl. Connecticutban évente 35.9/100 000 új megbetegedés fordul elô, addig Gambiában csak évi 0.67/100 000 frissen felfedezett esettel találkozunk. A végbél malignómái valamivel ritkábbak, mint a felsôbb bélszakasz daganatai. A férfi _ nô megoszlás mintegy 2:1-nek felel meg. Legmagasabb az elôfordulása a Cseh Köztársaságban 22.9/100 000. A CR daganatban megbetegedettek élettartama valószínűen több tényezôtôl függ, de azt biztosan tudjuk, hogy műtétkor a bélfal tumoros beszűrtségének a foka befolyásolja a túlélést. A felületesen elhelyezkedô daganatok (Dukes A) esetében az 5 éves, utókezelés nélküli túlélése 80%, a mélyebbre törô rákoké (Dukes B) 65%, a nyirokcsomó beszűrtséggel társuló tumorok hasonló idejű élettartama 25%, az áttétet adó malignómáké már csak 10%. A metasztatizáló tumorok citosztatikus kezelése több évtizedre nyúlik vissza, de az alacsony 10-20% körüli válaszráta, a csak néhány hónapig fennálló hatásosság, a terápia megkérdôjelezhetô eredményességét vetették fel1. A lehangoló eredményesség tette indokolttá új kezelési módozatok bevezetését.
Az adjuváns kezelés célja a mikroszkópikus nagyságú, ezért az operáció során nem felfedezhetô daganatsejtek elpusztítása. Az 1980-as években bevezetett adjuváns kezelések az elôrehaladott bélrákok terápiájában 10-15% körüli eredményességgel alkalmazott 5-fluorouracylt használták fel2. Elôször a National Adjuvant Breast and Bowel Project tanulmánya bizonyította be a műtétet követô kemoterápia eredményességét3. A 18 hónapon keresztül adott metil CCNU + vincristine + fluo rouracyl kombináció a csak műtéten átesett betegekkel szemben gátolta úgy a helyi recidíva kifejlôdését mind a túlélést. Az ezt követô számos vizsgálat az alapgyógyszer, a fluorouracyl hatékonyságát fokozó levamisol, illetve leucovorin dozírozása, adagolása és idôtartamának meghatározása köré csoportosult. A fluorouracyl a DNS szintézisben szerepet játszó thymidylate synthetase gátlásában tölt be fontos funkciót. A fólsav hozzáadása a fluorouracyl _ thymidylate synthetase komplex elhúzódó gátlását hozza létre, s ennek megfelelôen a DNS szintézis zavara hoszszabb ideig áll fenn. A számos kezelési eredményt feldolgozó metaanalízis a fólsav _ fluorouracyl kombináció jelentôs fölényét igazolja a monoterápiával elért eredménnyel szemben, mind a kezelésre adott válasz, mind az élettartam hosszabbodást illetôen. Itt a válaszráta 21-31%, a fluorouracyl monoterápia esetében csak 10-14%. Bizonyos kutatási eredmények, miszerint a fluorouracyl csak a sejtciklus S fázisában hatásos, de a daganatsejtek egy adott idôben csak 3%-ban vannak S fázisban, valamint a tény, hogy a gyógyszernek igen rövid a felezési ideje, vezetett a prolongált fluorouracyl infúziók beadásához. A válaszráta magasabb lett, azonban nem hozott alapvetô változást a betegek túlélésében4 . Nem javította a túlélést a leukovorin dozírozásának fokozása sem, az 500 mg/m2 adagban bevitt fólsavval kombinált fluorouracyl kezelés nem eredményesebb, mint a 20 mg/m2 fólsav + fluorouracyl5. Nem változtatott alapvetôen a terápia sikerességén az sem, hogy a kezelést kéthetente, vagy havonta végezték, s nem növelte a hatékonyságot a kezelés idôtartamának változtatása sem, azaz hasonló az eredményesség abban az esetben, ha az ellátást 6 hónapon vagy 12 hónapon keresztül folytatták6. A nagy számban elvégzett tanulmányokból az a következtetés vonható le, hogy
A leírtak értelmében Dukes C stádiumban és magas rizikójú Dukes B2 stádiumban 3-4 héttel a műtétet követôen az ún. Mayo protokoll javasolható, melyben a 4 hetente bevitt, 5 napon át, napi 425 mg/m2 adagban adott fluorouracyl mellett napi 20 mg/m2 leukovorin adására kerül sor. Összességében a Dukes B2 stádiumban az adjuváns kemoterápia nem hozta a várt eredményeket, a progressziómentes túlélés és a recidívák százaléka nem csökkent szignifikánsan. Magas rizikó esetén, pl. fiatal életkor, alacsonyan differenciált tumorok, nyirokér, perineuralis, vénás invázió, tumor perforáció javasolt az adjuváns kemoterápia. Bizonyos prognosztikai faktorok ismerete a jövôben körvonalazza az adjuváns kezelés szükségességét, pl. a thymidilate syntetase expresszió mértéke, P53, microsatellita instabilitás, vascularis endothelialis növekedési faktor stb. Ismeretes, hogy a vastagbél rosszindulatú daganatai leginkább a májba adnak áttétet, logikusnak tűnik tehát, hogy a magasabb gyógyszerszintet biztosító regionális terápia lehetne az adjuváns terápia optimális beadási helye. Az intraportálisan beadott kezelések azonban az élettartam alapvetô meghosszabbodását nem igazolták7. Az adjuváns terápiák új kihívása a monoklonális antitestek alkalmazása. A tumorasszociált antigének monoklonalis antitest terápia targetjei lehetnek, elônyük, hogy a sejtciklus bármelyik fázisában hatnak, kemoterápia rezisztens esetekben is hatásosak. A vastagbél daganatok esetében a legtöbb tapasztalat a 17-1A monoklonális antitest alkalmazásával gyűlt össze. Az elsô alkalommal 500 mg mennyiségben, majd havonta egyszer 100 mg dózisban i.v bejuttatott antitest 4-hónapon keresztül a mortalitást 32%-kal, a helyi kiújulást 23%-kal csökkentette8. A 17_1A kezelés hatásosságát fôleg a mikroszkóposan disszeminált folyamatok megelôzésében váltotta be, a lokális folyamatok megelôzésével szemben. Ezért az eddigi vizsgálatok eredményei alapján Dukes C stádiumban, fôleg colon tumorok esetében javasolható adjuváns kezelés kemoterápia mellett. Alkalmazásának magas ára szab határt.
A végbélrák neoadjuvans kezelése A műtétet megelôzô, ún. neoadjuvans kezelés célja egyrészt a daganat megkisebbítése, s ezáltal az operáció radikalitásának csökkentése, másrészt a keringésben lévô, még nem kimutatható mikrometastasisok elpusztítása, illetôleg a szervezet biológiai válaszának titrálása. A végbéldaganatok biológiai viselkedése eltér a vastagbél daganatokétól, mert fôleg lokális terjedés, kiújulás jellemzô. A vastagbéldaganatok műtéti törekvéseire jellemzô radikalitásnak itt határt szab a sphincter megtartás szükségessége. Mindezek teszik indokolttá a neoadjuváns kezelést. Míg a vastagbél rosszindulatú daganatai esetében a műtétet megelôzô citosztatikus kezelésnek egyelôre nincs bizonyított helye, addig rectum carcinomák esetén besugárzással egybekötve a gyógyszeres ellátás eredményes volta egyértelműen igazolt. A leggyakrabban alkalmazott 5 fluorouracylnak itt a sugárkezelést szenzitivizáló hatását is kihasználjuk.
Az áttétet adó béldaganatok gyógyszeres kezelése Fôleg a jobb colonfél daganatai esetében a korai tünetek hiányában, valamint az eredményes szűrôvizsgálatok hiányában már a beteg elsô jelentkezésekor az érintettek mintegy harmadában áttéteket lehet felfedezni. A még fel nem ismert mikrometasztázisok miatt a „radikálisan" operáltak közel felében helyi recidívák, illetôleg távoli áttétek alakulnak ki. A primer daganat kiterjedésétôl függôen az érintettek 20-70%-ában májáttét, 10-20%-ban tüdô metastasis lép fel, az agyi áttétek száma viszonylag kevés (2-4%), míg a csont manifesztációk kifejezetten ritkán fordulnak elô9. Az áttétes béldaganat kezelése nagyrészt gyógyszeres, hiszen _ a jelen közleményben külön nem tárgyalandó májáttétek, tüdôáttétek sebészi resectioját nem számítva _ valójában rendszerbetegségrôl van szó. A 70-es években megfigyelt, fluorouracyl kezeléssel elért mindössze 10-20%-os, mintegy fél éven keresztül fennálló javulás rávilágít a terápia elégtelen voltára. A közel három évtizede megfigyelt methotrexattól látott, kísérletes hatékonyság fokozás humán vonatkozásban valójában nem igazolódott10. Így az elmúlt évtizedben számtalan fluorouracyl + leukovorin (esetleg levamisol) kombináció vált világszerte használatossá. A legváltozatosabb beadási módozatok (hetente, 14 naponta, heteken keresztüli infúziók stb.) valójában nem eredményesebbek a havonta egy alkalommal, 5 napon át 2 órában 425 mg/m2 formában, 20 mg/m2 leukovorinnal együtt beadott formánál (MAYO protokoll), mely 12-20%-os remissziós rátával jár. A legismertebb protokollok Európában a deGramont séma (200 mg/m2 leukovorin 2 órás infúzióban történô beadása után 400 mg/m2 bolus 5 FU, majd 2 napon át napi 600 mg/m2 5FU folyamatos infúzióban), az AIO séma (high dózis 2,6 g/m2 5FU naponta folyamatos infúzióban 6 héten át Leukovorinnal, majd 2 hét szünet, 8 hetes ciklusokban), a Lokich séma (heteken át kis adag 5FU 300 mg/m2, Leukovorinnal). A deGramont és AIO protokollok segítségével ugyan megnyúlt a progresszióig eltel idô (6,3 v. 5 illetve 6,4 v 4,1) hónap viszonyítva a Mayo protokollal elért eredményekkel, azonban a túlélési idôk nem változtak szignifikánsan11. Kevesebb a szisztémás toxicitás, de a hosszú infúziók az életminôség romlását idézik elô, a beteget hoszszabb ideig kell hospitalizálni. A lehangoló eredmények más hatásmechanizmusú gyógyszerek kifejlesztését tették szükségessé.
A béldaganatok izolált májáttétet mintegy 15-20%-os valószínűséggel adnak, s még jó általános állapotban is a betegek várható 1 éves élettartama nem operálható esetekben alig több 5%-nál. Így érthetô az a törekedés, mely a rövid idôn belül halálhoz vezetô problémát igyekszik megoldani. A regionális kemoterápiának lehetôségét adja egyrészt a máj sajátos vérellátása, miszerint a daganatok az arteria hepaticából táplálkoznak, a normál májsejtek vérellátásuk nagy részét a véna porta felöl kapják, valamint az a tény, hogy a regionális terápiák átmenetileg magasabb gyógyszer koncentrációt biztosítanak. Az arteria hepatican át bejuttatott kemoterápiás ágensek (5FU, Adriamycin, Mitomycin C, Cisplatin, Carboplatin, újabban Irinotecan) önmagukban vagy kombinációkban valóban kedvezôbb terápiás választ hoznak létre, a betegek életminôségének megtartása illetve javítása mellett. Az utóbbi idôben vált ismeretessé, hogy nem csak az elôzô paraméterekben láthatunk pozitív változást, hanem az érintettek élettartama is hosszabbodik. Kemoembolizáció a regionális kemoterápia arteriális embolizációval együtt való alkalmazása, kihasználva az embolizáló anyag ischaemiát elôidézô hatását is, hipervaszkularizált áttétek esetében mintegy 30-50%-os válaszráta érhetô el. Kemoembolizáció során fel kell váltani az általában gyógyszeresen uralható posztembolizációs szindróma tüneteit. Az intrahepatikus kezelések fô elônye a kisebb szisztémás toxicitás. Az 5 Fluorouacyl + Leukovorin kezelések eredményei az elôrehaladott, áttéteket adó béldaganatok kezelésében szerénynek mondhatóak, így érthetô, hogy új szerekre van szükség e még meglehetôsen reménytelen helyzetben.
Irinotecan A DNS transcriptiojában és translatiojában szerepet játszó topoisomerase I a sejtosztódás S fázisában alapvetô fontosságú. A topoisomerase I gátló camptothecin a növényi alkaloidák csoportjába tartozik, a vegyület egyik származéka az irinotecan félszintetikus vízoldékony változat. A hetente 100 mg/m2 vagy 150 mg/m2 kéthetente vagy 350 mg/m2 havonta bevitt adag randomizált vizsgálatokban mind az 5FU rezistens, mind kezeletlen esetekben.18-32%-os remissiós rátával rendelkezik12. Elsô választásképpen az 5 fluorouracyl és leukovorin kombináció mellé adva az irinotecan signifikánsan megemelte a válaszrátát (31%-ról 41%-ra), és a túlélést (14,1 hónapról 17,4 hónapra), nôtt a progresszióig eltelt idô is (4,4 hónapról 6,7 hónapra). Az Irinotecan kezelteknél magasabb arányban, kb. az esetek 40%-ban kell számolni 3-4 g hasmenéssel és 3-4 g neutropeniával.
Tomudex A folsav analóg raltitrexed direkt, specifikus thymidilát syntethase gátló, havi 3-4 mg/m2 adagban 20% körüli remissziós rátát ér el az elôrehaladott béldaganatok esetében. Hatásossága az 5FU-Leukovorin kombinációval körülbelül megegyezô, elônye az egyszerűbb, kényelmesebb használhatóság (˝ órás infúzió). Kevesebb a mukozitisz és neutropénia. A túlélés 10,2 hónapnak bizonyult.
Oxaliplatin E nem nefrotoxikus, harmadik generációs platina komplex adagja 130 mg/m2, 3 hetente. A szer hatékonysága 10-44% közötti. A válasz fennállta mintegy 12-16 hónap13. 5FU+Lekovorin kombináció tovább emeli a szer hatásosságát (52%). Limitáló tényezô a toxicitás, a perifériás polineuropátia és neutropénia. 5FU rezistens esetekben szintén hatásos.
UFT A tablettás formában bevihetô szer az uracil és ftorafur kombinációját tartalmazza. Az uracil potecírozza a fluorouracyl hatását, és in vivo fokozza az intratumorális fluoracil koncentrációt. A napi 350 mg/m2 adagban bevitt gyógyszer a kezeltek 40%-ban bizonyult eredményesnek és a hatékonyság mintegy féléven keresztül állott fenn14.
XELODA (Capecitabine) Szintén tablettás forma, tumor-aktivált fluoropirimydine carbamate, thymidine phosphoriylase hatására konvertálódik 5FU-vá a tumorsejteken belűl. Hatásossága magasabb, mint a fluorouracylé, a toxicitási profil is kedvezôbb. Magyarországon még nem elérhetô15. Az eredmények fokozása érdekében, számos tanulmány vizsgálja az eddig felsorolt vegyületek különbözô kombinációinak hatásosságát. Mindezek mellett számos kísérlet folyik újabb, más hatásmechanizmusú szerekkel.
Fehérjeszintézist gátló szerek A daganatsejt növekedéshez szükséges fehérjék elôállításának gátlása a kellô enzimek szintézisének megakadályozásával is hátráltatható. A matrix-metalloproteinase gátló illetôleg a farnesyl transferase gátlók hatékonyak lehetnek az elôrehaladott gastrointestinalis daganatok kezelésében is. Angiogenesis gátló szerek A daganatnövekedésben leggyakrabban talált angiogenetikus faktorok a fibroblast növekedési faktor és a vascularis endothelialis növekedési faktor. Ezeknek a gátlása a tumorsejtek pusztulásához vezet. Biológiai választ befolyásoló anyagok A nagyszámú tanulmány értékelése alapján a különbözô interferonok önmagukban vagy fluorouracyllal kombinálva nem biztosították a várt eredményeket. A közeljövôben klinikai bevezetésre kerülô IL-12, GM-CSF, a különbözô monoklonális antitestek, a szintetikus peptidekkel végzett vakcinációk, tumorasszociált antigének, génterápiák stb. alkalmazása várhatóan a kezelés eredményességét növeli majd. Irodalomjegyzék: 1. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. J Clin Oncol 1992; 10: 896-903. 2. An overview of the role of adjuvant chemotherapy in Duke's B2 colorectal cancer. N.C. Tebbutt and D. Cunningham 3. Conelli MOC: North Central Cancer Treatment Group-Mayo Clinic Trials in Colon Cancer. Seminars in Oncology 2001; 28. 4-8. 4. Rougier Ph, Paillot B, Laplenche D, et al: 5. Wils J, Dwyer P, Labiaca R: Aduvant treatment of colorectal cancer at the turn of the turn of the century: European and US perspectives. Annals of Oncology 2001; 12. 13-22. 6. Erlichmann C: Optimal duration of
fluorouracyl based adjuvant chemotherapy. 7. Beart RWJ, Moertel CG, Wieland HS, et al:
Adjuvant therapy for resectable colorectal carcinoma with fluorouracyl administered
by portal vein infusion. 8. Perry CR, Wiseman LR: Trastuzumab, Bio Drugs 1999 Aug; 12 (2): 129-135. 9. Penna Ch, Nordlinger B.: Surgery of metastatic disease. In. Management of colorectal cancer, szerk.: Bleiberg H, Rougier PH, Wilke H. Martin Dunitz kiadó, 1998. 103-13. 10. Hermann R, Spehn J, Beyer JH, et al: Sequential methotrexate and fluorouracyl improved response rate in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1984; 2. 591-4. 11. Cunningham D, James RD: Integrating the oral fluoropyrimidines into the management of advanced colorectal cancer. Eur J Cancer 2001; 37. 826-34. 12. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al: Irinotecan plus Fluorouracil and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer. New Eng J Med 2000; 343. 905-14. 13. Giacchetti S, Itzhaki M, Gruia G, et al:
Long-term survival of patients with
unresectable colorectal cancer liver metastases 14. Sharma S, Saltz L: Oral chemotherapeutic agents for colorectal cancer. 15. Seitz JF: 5-Fluorouracil/Leucovorin Versus Capecitabine in Patients With Stage III Colon Cancer. Sem in Onc 2001; 28. 41-4. Dr. András Csilla, Prof. Dr. Szántó János Debreceni Egyetem, Orvos- és
Egészségtudományi Centrum, Onkológiai Tanszék
|
|
E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES Copyright: © Hippocrates 2000. Created by Spinerette Information Systems 2000. |
