Zámolyi: Calcium-csatorna blockolók

A calcium antagonistáknak (CA) vagy calcium-csatorna blockolóknak nevezett gyógyszercsoportot 1960 óta széles körben alkalmazzuk a cardiovascularis megbetegedésekben. A CA-k kémiailag különböznek egymástól, de a közös tulajdonságuk, hogy az L-típusú calcium csatorna blockolásával a calcium ionok transmembrán áramlását gátolják. A három fô gyógyszercsoport a következô:

A különbözô gyógyszercsoportok transmembrán kötôdési helye különbözik. L-típusú calcium csatornák találhatók:

Az N-típusú (neuronalis) calcium csatornák az idegszövetben, a P-típusú csatornák a Purkinje rostokban és a T-típusú csatornák a szív nodalis struktúráiban (sinuscsomó és AV csomó), valamint az érfal simaizomzatában találhatók. Ezekre a csatornákra a CA-k nem hatnak.

Az L-típusú csatornák regulációja a különbözô sejttípusokban különbözô. A szívizomzatban az aktivációért a catecholaminok és minden olyan stimulus felelôs, amely aktiválja az adenyl cyclaset vagy a cAMP dependens protein kinase-t. Ugyanezen stimulusok a vascularis és visceralis simaizomsejteken a kísérleti állattól függôen aktiváló illetve gátló hatást fejtenek ki, vagy hatástalanok. A L-típusú csatornákat aktiválja még az apha 1-adrenerg rendszer, az angiotensin II és az endothelin is. A CA-k szerepet játszanak a sejtnövekedésben és proliferációban, és gátolják az extracelluláris matrix collagén protein szintézisét.

Oralis adás után a CA-k biológiai hozzáférhetôsége a bélfalban és a májban történô „first _ pass" metabolismustól függ. A májban fôleg a cytochrom P-450 enzim és ennek egyik alcsoportja, a CYP3A enzim metabolizálja a CA-kat kevésbé aktív metabolitokká.

Mindegyik CA fô hatása a vasodilatatio, ami vérnyomás csökkenést eredményez. A különbözô CA-k vasodilatátor relatív potenciája eltérô, a legkifejezettebb hatással a dihydropyridin nifedipin rendelkezik, míg a verapamil és a diltiazem gyengébb hatású. Több CA (nifedipin, nisoldipin, isradipin) az érfal L-típusú calcium csatornáihoz szelektíven kötôdik, míg a verapamil balance típusú CA, mivel egyenlô arányban kötôdik a cardialis és a vascularis calcium csatornákhoz. A sinuscsomó aktivitásra, az AV csomó vezetésre, a myocardialis kontractilitásra más a CA in vitro és in vivo hatása.

Amióta Fleckenstein megfigyelte, hogy a calcium antagonisták (CA) cardioprotectiv hatást fejtenek ki az isoproterenol _ indukálta myocardialis necrosissal szemben, a Ca-csatorna blockolók sok más egyéb szívhatása is igazolódott. A Ca-antagonisták szívhatásai lehetnek direktek és inderektek, ezeket fontos egymástól elkülöníteni. A legtöbb CA izolált myocyta preparátumon negatív inotrop és chronotrop hatást fejt ki, ugyanakkor hypertoniás betegeken az erôs vasodilatációs, terhelést csökkentô hatás miatt akutan megnövelhetik a perctérfogatot és a szívfrekvenciát. A CA szívhatásainak az elemzése egyre nehezebbé vált, mert a normális és a beteg myocardium különbözôen reagál ezekre a szerekre. A különbözô CA szerek egymástól eltérôen hatnak az utóterhelésre, a bal kamra hypertrophiára, coronaria áramlásra, bal kamra töltésre, kontraktilitásra és ingerületvezetésre. A CA heterogén csoportot képeznek, minden egyes szert szeparáltan, gondos klinikai vizsgálatokban kell vizsgálni.

Ad.1. Minden CA csökkenti az artériás vérnyomást akutan és tartós adáskor. A CA csoportok között kicsi különbség van _ ha adekvát dózisban adják _ a vérnyomás csökkentô hatásban. A vérnyomáscsökkentô hatásuk legkifejezettebb idôs és fekete betegeken, akiknél a renin-angiotensin rendszer aktivitása alacsonyabb, mint a fiatalokon és fehér embereken. A CA elsôsorban az arteriolákon fejtik ki a hatásukat, és a perifériás ellenállást csökkentik, ezért fôleg a diastolés vérnyomást befolyásolják kedvezôen. A Systolic Hypertension in Europe Trial-ban a nitrendipin idôs systolés hypertoniában szenvedô betegeken szignifikánsan csökkentette a stroke elôfordulását. A rövid hatású CA-k elsô szerként történô alkalmazása esetén a myocardialis infarctus incidenciája megnôhet. Ezt több, fôleg diabeteses hypertoniás tanulmányban igazolták. Az ok a reflexes sympathicus stimuláció lehet, ami a hosszú hatású CA-k (amlodipin, felodipin) esetében kevésbé kifejezett.

Ad 2. A CA perifériás értágító hatásuk miatt reflexes tachycardiát, perctérfogat növekedést okoznak, vagyis a sympathicus idegrendszer fokozott aktivitása révén megnövelik a plasma catecholamin és renin aktivitását. Ez a hatás elsôsorban akutan, egyszeri dózis adásakor a rövid hatású dihydropyridinek esetében jelentkezik. Az isradipine, felodipin és amlodipin tartós adásakor a szívfrekvencia nem változik, úgy tűnik, hogy ezek a szerek a sympathicus idegrendszert és a renin-angiotensin rendszert nem aktiválják. Ennek a magyarázata az, hogy ezek a szerek direkt hatást fejtenek ki a sinuscsomóra, és ez ellensúlyozza a reflexes tachycardia jelentkezését.

Ad 3. A legtöbb CA farmakológiai dózisban csökkenti a sinuscsomó automáciát, lassítja a vezetést az AV csomóban, és nincs hatással a myocyták spontán automáciájára. Az ingerületvezetést rontó hatással elsôsorban a verapamil és a diltiazem rendelkezik. A dihydropyridineknek nincs, vagy minimális csak a hatásuk a szív ingerületvezetésére. A felodipin ezen elônyös tulajdonságát lehet kihasználni olyan, fôleg idôs betegeken, akiknél az ingerületvezetô rendszer érintett, vagy egyéb vezetést rontó szert szednek.

Ad. 4. A CA-k negatív inotrop szerek, azonban a pumpafunkciót rontó hatásuk különbözô. A legerôsebb negatív inotrop hatással a verapamil és diltiazem rendelkezik, az újabb dihydropyridinek viszont erôsen ér szelektívek, és nincs kontraktilitást negatívan befolyásoló hatásuk. Rövid ideig adva az isradipine, felodipine és amlodipine csökkenti a pulmonalis éknyomást és a bal kamrai végdiastolés nyomást, ami kedvezô haemodynamikai hatásokat jelent. A felodipin pangásos szívelégtelenségben is adható, a V-Heft vizsgálatban nem befolyásolta a morbiditást és mortalitást.

Ad 5. A CA kedvezô hatást fejtenek ki a bal kamrai telôdés mindkét fázisára, azaz a korai diastolés relaxatiora és a késôi passzív distensibilitásra. Intravénás adáskor a korai diastolés relaxatio megjavul, ami hypertonia betegségben korán károsodik. Ez a hatás szívfrekvencia függô és legkifejezettebb verapamil adásakor, dihydropyridineknek a hatása minimális. Ugyanakkor tartós adáskor mindegyik CA szerrel kapcsolatban megfigyelték a késô diastolés distensibilitást javító hatást. Ez elsôsorban a bal kamra falvastagságának a csökkentésén keresztül érvényesül.

Ad 6. A bal kamra hypertrophia _ mint a hypertoniás szívbetegség legfontosabb patofiziológiai eleme _ független rizikó faktora a hirtelen halálnak, akut myocardialis infarctusnak, pangásos szívelégtelenségnek és más cardiovascularis morbiditásnak és mortalitásnak. Nem minden antihypertenzív szerrel lehet egyforma mértékű bal kamra hypertrophia regressiot elérni. A legtöbb CA tartós adáskor csökkenti a bal kamra tömeget. 39 vizsgálat metaanalízise alapján a CA-k 9%-kal csökkentik a bal kamra tömegét, míg a diureticumok 7%-kal, a béta-blockolók 6%-kal és az ACE gátlók 13%-kal. A dihydropyridinek ez irányú hatása gyógyszerenként változó, mert a nifedipin, nitrendipin és nicardipin hatása sokkal gyengébb, mint a verapamilé és a diltiazemé. Ugyanakkor a felodipin, isradipin és amlodipin csökkenti a bal kamra tömegét. Experimentális vizsgálatokban a nifedipine, nisoldipine és az amlodipin interstitialis és perivascularis myocardialis fibrosis regressios hatással is rendelkezik, ezáltal javítják a diastolés funkciót.

Ad 7. Minden CA vasodilatátor és így megnöveli a coronaria áramlást. Azonban a coronára áramlás csak egy tényezô a myocardium oxigén igény _ kínálat egyensúlyában. A többi tényezôre _ mint szívfrekvencia, kontraktilitás, artériás nyomás _ az egyes CA-k különbözô módon hatnak, így elôfordulhat ischemiát provokáló hatás is, pl. rövid hatású dihydropyridinek esetében. A felodipin antiischemiás hatása második, harmadik szerként történô adáskor jól kihasználható. Vasospasticus anginákban a CA-k állnak az elsô helyen.

Ad 8. A cardioprotectiv hatás a reinfarctus csökkenésében mérhetô. Verapamillal és diltiazemmel vannak ezzel kapcsolatos vizsgálatok (DAVIT és MDIPT), amelyek alapján megállapítható, hogy szívfrekvenciát csökkentô CA-k secunder prevencióban akkor alkalmazhatók, ha nincs szívelégtelenség és a betegek a béta-blockolót nem tolerálják. Újabban MI utáni pangásos szívelégtelenségben is adhatók, ha a beteg ACE gátlót és diureticumot kap.

Ad 9. Több experimentális vizsgálat igazolta, hogy a CA-k állatmodelleken antiatheromaticus hatással rendelkeznek. Nem minden CA equipotens ilyen szempontból, és ezeket a vizsgálatokat nem lehet direkt módon a klinikumra extrapolálni, bár vannak erre vonatkozóan pozitív vizsgálatok is (pl. PREVENT Study)

A hypertonia betegségben _ fôleg kombinációban _ a fent leírt módon hatásosan alkalmazhatók. Az ACE gátlókkal történô kombináció különösen elônyös. Idôskori systolés hypertoniában az egyik választandó szer a diureticumok mellett. Ma elsôsorban a hosszú hatású CA-kat használjuk. Diabetes mellitusban az elsô vonalbeli alkalmazásuk megkérdôjelezhetô.

A CA-k effektívek a klasszikus angina pectoris és a kevésbé gyakori varians angina (Prinzmetal) kezelésében. A rövid hatású szerek adása ebben az indikációban sem ajánlott. Legtöbbször kiegészítô kezelésként, vagy a verapamilt béta-blockoló kontraindikáció esetén alkalmazzuk. A béta blockokó és verapamil vagy diltiazem kombináció esetén, fôleg idôs korban az ingerületvezetés jelentôs romlása léphet fel, erre mindig gondolni kell. Instabil angina pectoris esetén CA egyedül nem effektív.

A ritmuszavarok kezelésében is gyakran alkalmazzuk a CA-kat. Reguláris supraventricularis tachycardiák esetén az i.v. adott 7,5 mg verapamil ugyanolyan effektív, mint a 12 mg adenosin. Kamrai tachycardiák speciális formájában (idiopathiás tachycardiák) is használható a verapamil. Pitvarfibrillatioban a kamrafrekvencia csökkentésére használjuk, óvatosság csak a WPWS-s széles QRS-ű esetekben szükséges. Sinus ritmus fenntartására nem alkalmasak, AV csomó reentry tachycardia megelôzésére viszont használható a verapamil és a diltiazem.

Nimodipint a subarachnoidalis vérzés kezelésére használjuk. Retrospectív tanulmányok szerint Ca-t szedô idôs betegeken a rák elôfordulás rizikója nôtt az ACE gátlót szedôkkel szemben. Ezt más vizsgálatok nem erôsítették meg.

Szívelégtelenségben lehetôleg nem alkalmazunk CA-kat, de az amlodipin és a felodipin a tanulmányok alapján szükség esetén adhatók. A CA-k számos egyéb betegségben _ Raynauld kór, migraine, oesophagus spasmus, bipoláris kórkép _ is kiterjedten alkalmazhatók.

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Created by Spinerette Information Systems 2000.

Pharmacokitetica	A calcium antagonisták klinikai alkalmazása
Calcium antagonisták