Molnár: COX2 enzime

A fájdalom és a gyulladás tüneteinek enyhítésére az emberiség már évezredek óta használja a nem-szteroid gyulladáscsökkentôket (NSAID). Elôször növényi kivonatok, pl. fűzfakéregfôzet formájában, majd a hatóanyag (salicin) azonosítását követôen szintetikus úton elôállított formában is. Nagy áttörést jelentett az 1899-es esztendô, amikor a Felix Hoffmann által szintetizált acetilszalicilátot aszpirinként forgalomba hozták. Az 1950-es években a NSAID-ok egész arzenálját (indometacin, fenilbutazon, fenamátok) hozták forgalomba. Terápiás alkalmazásuk során azonban egyre inkább nyilvánvalóvá váltak mellékhatásaik is. Hatásmechanizmusuk, a széleskörű alkalmazás ellenére a mai napig sem teljesen tisztázott. Bár Sir John Vane és munkatársai munkahipotézise _ miszerint a NSAID-ok hatásmechanizmusa a prosztaglandin-szintézis gátlásával függ össze¹ _ helytálló, egyre több adat szól amellett, hogy egyéb, ettôl független tényezôk is jelentôsen hozzájárulnak a terápiás hatáshoz. Felfedezésük, valamint a prosztaglandinok antiulcerogén hatásának tisztázása tette lehetôvé új, kevesebb mellékhatással bíró gyulladáscsökkentôk kidolgozását. Forradalmian új lehetôség a prosztaglandinok szintézisében kulcsszerepet játszó ciklooxigenáz (COX) enzim izoenzimeinek (COX-1 és COX-2) felfedezése, mivel a klinikai felmérések szerint a COX-2 szelektív gátlószereinek alkalmazása során lényegesen kevesebb a mellékhatások elôfordulása.

A nem-szteroid gyulladáscsökkentôk manapság a leggyakrabban használt gyógyszerek. A világon az összes terápiás célzattal felírt recept 3-9%-át teszik ki. A felmérések szerint naponta mintegy 30 millió ember szedi ôket rendszeresen. Ez azonban feltehetôen alábecslése a valós alkalmazásnak, mivel a gyógyszerek nagyon sok fajtája már recept nélkül is kapható. Éves forgalmuk mintegy 6 milliárd dollárra tehetô. Napjainkban a NSAID-ok terápiás alkalmazása sokrétű. A gyulladás tüneteinek csökkentésén kívül a stroke, valamint a myocardialis infarctus megelôzésére, antithromboticumként, bizonyos tumorok profilaxisában és az Alzheimer-kór kezelésében is alkalmazzák ôket². Sajnos a mellékhatások tekintetében is elôkelô helyen állnak. Az esetek 15-20%-ában mutatható ki egyértelmű összefüggés használatukkal. Alkalmazásuk során 2-5-szeresére fokozódik a gyomorfekély gyakorisága. A helyzetet tovább súlyosbítja, hogy az elváltozás klinikai felismerése nehéz, mert a fájdalomcsillapítás következtében a fekély tünetmentesen alakul ki és csak a vérzés, vagy a perforatio hívja fel rá a figyelmet. Különösen idôs embereknél nem ritka a vese- és a májelégtelenség kialakulása, valamint a cardiovascularis és a központi idegrendszerre gyakorolt káros hatása².

A gyulladás a szervezetnek, bármely külsô és belsô ok által kiváltott lokális szövetkárosodásra adott filogenetikailag ôsi, aspecifikus, komplex, sztereotip válaszreakciója. Feladata a károsító hatás eliminálása és a normál struktúra, valamint funkció helyreállítása. A gyulladásos folyamatok az élô szervezet mikrocirkulációjában és a körülötte lévô extracelluláris térben játszódnak le. A védelmet a sejtszintű, valamint a proteolítikus kaszkád rendszerekkel (véralvadás, kallikrein-kinin, fibrinolízis, komplement) közösen más gyulladásos mediátorok, mint pl. leukotriének és a prosztaglandinok biztosítják. Annak ellenére, hogy a gyulladás és a reparatio alapvetôen jótékony célú, potenciálisan káros is lehet. Elôfordul, hogy a folyamat sokszor önmaga válik a betegség okozójává.

A prosztaglandinok szerepét a gyulladás pathomechanizmusában a következô megfigyelések támasztják alá:

A prosztaglandinok a sejtmembrán foszfolipidjeibôl sérülés és a foszfolipáz A₂ hatására felszabaduló arachidonsavból enzimatikus úton képzôdnek. A ciklooxigenázok az arachidonsavból elôször egy labilis, rövid életidejű endoperoxidot (PGG₂), majd PGH₂-t képeznek, ami az izomerázok hatására stabil prosztaglandinokká (PGE₂, PGF_2?, PGD₂) tromboxán A₂-vé és prosztaciklinné alakul. A gyulladás során keletkezô prosztaglandinok fajtája nem a gyulladásos folyamatot elindító noxától, hanem a folyamatban résztvevô sejtek típusától függ. A keletkezô prosztaglandinok hatásukban eltérôek. Egyesek vazokonstrikciót, trombocita-aggregációt és -adhéziót, mások pedig vazorelaxációt okoznak, illetve gátolják az aggregációt és az adhéziót. Ennek a kettôs hatásnak a következménye, hogy nemcsak effektor funkciót töltenek be, hanem a gyulladásos folyamatok regulációjában is lényeges szerepet játszanak³.

Az utóbbi évek kutatási eredményei világítottak rá arra, hogy a ciklooxigenáz enzimnek két izoformja létezik: ciklooxigenáz-1 (COX-1) és ciklooxigenáz-2 (COX-2). A két izoenzim aminosav-összetétele nagyon hasonló, mintegy 60%-os homológiát mutat. Mindkettô membránhoz kötött és az egyik végükön hosszú, keskeny, hajtű alakú csatornát, a másikon pedig egy hidrofób csatornát tartalmaznak. A vizsgálatok tanúsága szerint a COX-1 szinte valamennyi sejtben megtalálható és mennyisége közel állandó. Elsôdleges funkciója a sejt normál működését biztosító prosztaglandinok szintézise (housekeeping funkció). Lényeges szerepet játszik a gyomornyálkahártya védelmében, a vese só-víz háztartásának szabályozásában, a vérlemezkék tromboxán és az endothelialis prosztaciklin termelésük révén a homeosztázis biztosításában^4,5. Ezzel ellentétben a COX-2 nyugvó sejtekben nem, vagy csak nagyon kis mennyiségben található meg. Növekedési faktorok, endotoxin és a gyulladás mediátorainak (citokinek) hatására azonban mennyisége robbanásszerűen fokozódik, akár 10-80-szoros növekedés is megfigyelhetô. Bizonyított, hogy a COX-2 enzim által szintetizált prosztaglandinok részt vesznek a fájdalom és a gyulladás pathomechanizmusában^4,5. A NSAID-ok fájdalom- és gyulladáscsökkentô hatása a COX-2 enzim által termelt, az érpermeabilitást és sejtmigrációt, valamint a fájdalom-receptorok érzékenységét fokozó prosztaglandinok szintézisének gátlásán keresztül valósul meg⁵. A hagyományos NSAID-ok az analgeticus és antiinflammatoricus hatásuk mellett gátolják a sejtek homeosztázisát biztosító COX-1 enzimet is és így befolyásolják a vérlemezkék, a vesetubulusok és a gastrointestinalis nyálkahártya sejtjeinek normál funkcióját. A szelektív COX-2 gátlók alkalmazásával, tehát elvben a NSAID-ok nem kívánt mellékhatásai elkerülhetôk lennének.

A hipotézis alapján a gyógyszergyárak nagyarányú kutatásokba, illetve vizsgálatokba kezdtek, egyrészt az új szelektív COX-2 gátlók kifejlesztése érdekében, másrészt a már meglévô gyógyszerek esetleges COX-2 szelektivitásának igazolására. Új nevezéktan született, ami inkább csak a gyógyszerek egymás közötti piaci küzdelmét támogatja. Egyes szerek COX-2 szelektívekké, mások COX-2 specifikusakká váltak, míg a több mint száz éve használt aszpirinrôl bebizonyosodott, hogy ebbôl a szempontból a legrosszabb kategóriába sorolható. A gyógyszerek COX-2 szelektivitását a COX-1, valamint a COX-2 enzim működésének 50%-os gátlásához szükséges koncentrációk (ED₅₀) hányadosaként (COX-2_ED50/COX-1_ED50) adják meg. Annál szelektívebb egy gyógyszer, minél kisebb ennek a hányadosnak az értéke. Nem-szelektív COX-2 gátlónak minôsülnek azok a szerek, amelyek mindkét izoenzimet egyformán, vagy a COX-1-et jobban gátolják. Ebbe a kategóriába tartozik pl. az indometacin, piroxicam, diclofenac, naproxen, ibuprofen, sôt még a nabumeton is. Szelektívnek nevezik azokat az anyagokat, melyek 5-50-szer kisebb mennyiségben gátolják a COX-2 enzimet, azonban terápiás alkalmazásuk során, in vivo kisebb-nagyobb mértékben befolyásolják a COX-1 enzimet is. Ilyenek pl. a meloxicam, nimesulid, etodolac. Specifikusnak pedig azokat a szereket nevezik, melyek in vitro az elôzôekhez hasonlóan szelektívek, de a terápiás alkalmazás során feltehetôen in vivo sem befolyásolják a COX-1 enzimet⁶, pl. celecoxib, rofecoxib. A NSAID-ok COX-2 szelektivitásának vizsgálata során derült ki, hogy a használt in vitro eljárások eltérô értékeket adnak. Sajnos a mai napig nem sikerült megegyezni abban, hogy melyik eljárás a legmegfelelôbb a gyógyszerek COX-2 illetve COX-1 szelektivitásának meghatározására. Jelenleg Patrignani és munkatársai⁷ által kidolgozott humán in vitro teljesvér vizsgálat a legelfogadottabb és a leghasználhatóbb eljárás.

Vitathatatlan, hogy statisztikailag fordított arányosság mutatható ki a NSAID-ok COX-2 szelektivitása és a mellékhatások (elsôsorban a gastrointestinalis fekélyképzôdés) között. Minél szelektívebben gátolja a szer a COX-2-t, annál kevesebb fekélyképzôdés tapasztalható. Fontos hangsúlyozni, hogy a szelektív szerek nem hatékonyságukban különböznek, hanem csak mellékhatásaik tekintetében. Hazánkban jelenleg két szelektív és két specifikus NSAID termék van forgalomban. A szelektívek közül az egyik a Boehringer Ingelheim cég által az egész világon forgalmazott Movalis (meloxicam), a másik pedig a Mesulid (nimesulid -Chinoin/Sanofi-Synthelabo). A specifikusnak nevezett termékekbôl pedig a Celebrex (celecoxib _ Pharmacia/Pfizer) és a Vioxx (rofecoxib _ Merk Sharp & Dohme) szerezhetô be.

A meloxicam hatékonyságát és biztonságosságát számos klinikai vizsgálat igazolta osteoarthritis, rheumatoid arthritis és spondylitis ankylopoetica kezelésében. A vizsgálatok közül talán a legjelentôsebbek a MELISSA¹⁴ és a SELECT¹⁵. A MELISSA és a SELECT vizsgálatokban összesen 17979 arthrosisos betegen hasonlították össze a meloxicam hatékonyságát és gastrointestinalis mellékhatásait a diclofenac-kal, illetve a piroxicam-mal. A vizsgálatok egyértelműen bebizonyították, hogy a meloxicam ugyanolyan hatékony, mint a diclofenac, illetve a piroxicam, azonban lényegesen kevesebb gastrointestinalis mellékhatást okoz. Mindemellett azonban meg kell jegyeznünk, hogy a meloxicam hosszú távú használata során is elôfordult gastrointestinalis perforatio, ulcus és vérzés (PUB)^16,17. Annak ellenére, hogy terápiás adagban kismértékben gátolja a COX-1 enzimet is, használata során nem nô a vérzési idô, illetve a thrombocyták aggregabilitása sem csökken. Ellentétben a többi NSAID-tól warfarinnal együtt adva sincs farmakodinámiás, valamint farmakokinetikai interakció. A meloxicam renalis mellékhatások tekintetében is jól tolerálható és enyhe vesebetegséggel bíró rheumatoid arthritises egyéneknél is alkalmazható.

A nimesulid a szelektív COX-2 gátlók csoportjába tartozik. Fájdalomcsillapítóként és gyulladáscsökkentôként törzskönyvezték osteoarthritis és más csont- és izomrendszer eredetű elváltozások kezelésére. A klinikai felmérések tanúsága szerint hasonló hatékonyságú, mint a hagyományos készítmények. A teljesvér COX-1/COX-2 specificitási vizsgálatok alapján a nimesulid megközelítôleg 20-szor erôsebben gátolja a COX-2-t. Ennek ellenére a klinikailag alkalmazott dózisban gátolja a COX-1-et is, és ezért nem meglepô, hogy a klinikai vizsgálatok alapján a súlyos gastrointestinalis vérzések kialakulásának relatív rizikója megközelítôleg ugyanolyan, mint az indometaciné, vagy a naproxené⁸. A gastrointestinalis mellékhatások tekintetében a diclofenac-nál kedvezôbb, bár a vizsgált alacsony esetszám miatt statisztikusan ez nem bizonyult szignifikánsnak⁹. Az egyéb szervekre (pl. máj, vese) gyakorolt mellékhatása azonban a hagyományos NSAID készítményekkel megegyeznek. Az utóbbi években több akut májelégtelenség kialakulásával hozták összefüggésbe^10,11 és ezért 1999. februárjában Izraelben átmenetileg használatát felfüggesztették. Más országokban azonban széleskörűen alkalmazzák, még gyermekek kezelésében is¹². A COX-2 enzim gátlásán kívül csökkenti az aktivált neutrofil granulocitákból történô szabadgyök-felszabadulást, valamint a hízósejtek hisztamin és a basofil granulociták trombocita aktiváló faktor (PAF) termelését¹³. Kísérletesen porcsejttenyészetekben gátolja a stromelysin felszabadulását és csökkenti a metaloproteináz aktivitást¹³.

A nimesulid és a meloxicam alkalmazása során tapasztalt kevesebb gastrointestinalis mellékhatás nem magyarázható teljes egészében COX-2 szelektivitásukkal. Hasonlóképpen a nabumeton biztonságosabb alkalmazása sem, hiszen a szer in vivo egyformán gátolja mindkét cikloxigenáz izoformot, gastrointestinalis mellékhatása pedig mintegy fele-negyede a hagyományos NSAID készítményeknek¹⁸. Ezekbôl a megfigyelésekbôl arra következtethetünk, hogy a gastrointestinalis mellékhatások csökkenéséért egyéb a COX-2/COX-1 gátlóképességen felüli gyógyszertani sajátosságok is felelôsek.

A celecoxibot az osteoarthritis és a rheumatoid arthritis kezelésére törzskönyvezték. A terápiás dózisban, sôt még az 1200 mg/nap dózis használata esetén sem befolyásolta a thrombocyták funkcióját. Klinikai vizsgálatokban hatékonysága azonos volt a hagyományos NSAID-okkal (ibuprofen, diclofenac, naproxen). A rövidtávú klinikai vizsgálatok eltérô eredményeket szolgáltattak. A 12 hetes rheumatoid arthritisben szenvedô betegeken végzett felmérésekben kevesebb gastrointestinalis mellékhatásról számoltak be¹⁹, azonban egy másik hasonló vizsgálatban ezt nem sikerült megerôsíteni²⁰. Ugyancsak hasonló gastrointestinalis mellékhatásokról számoltak be a diclofenac-kal történt összevetés során is²¹. A vizsgálat során azonban sokkal kevesebben hagyták abba a gyógyszer szedését a celecoxib csoportban²¹. A klinikai vizsgálatok összegzésébôl kitűnik, hogy a celecoxib és a vizsgálat során használt egyéb NSAID-ok alkalmazása esetén is gyakrabban jelentkezett epigastrialis fájdalom, dyspepsia és diarrhoea, mint a kontroll csoportban, celecoxib használata során azonban lényegesen kisebb mértékben, mint az ibuprofent, diclofenacot, vagy naproxent szedôknél. A kontrollhoz képest az endoscoposan kimutatható fekélyek száma is több volt, azonban statisztikusan ez nem bizonyult szignifikánsnak¹⁹. Amennyiben 14 klinikai vizsgálat eredményeit egybegyűjtve elemezték, a celecoxib alkalmazása mintegy 1,5%-os abszolút rizikócsökkenést eredményezett a gastrointestinalis mellékhatások tekintetében²². Hasonló eredményrôl számoltak be a legújabb CLASS tanulmányban is²³. Mivel a celecoxib kezelés során is megfigyelték a gyomor-bél rendszer felsô szakaszának perforatioját, fekélyét, illetve vérzését (PUB), ezért megfelelô körültekintéssel és a betegek szoros követésével alkalmazható csak, különösen akkor, ha az anamnézisben gatrointestinalis gyulladásos betegségek, krónikus szívelégtelenség, hypertonia, oedema-készség, vese- és májbetegség szerepel, valamint egyidejűleg a beteg diuretikus és warfarin kezelésben is részesül.

A rofecoxibot Magyarországon egyedül osteoarthritis (egyszeri 12,5 _25 mg/nap adagban) kezelésére törzskönyvezték. A rofecoxib egészséges önkénteseknél dózisfüggôen (5-1000 mg egyszeri dózist alkalmazva) gátolta a COX-2 aktivitást ex vivo, míg a COX-1 aktivitást nem befolyásolta⁷. Klinikai vizsgálatok alapján a rofecoxib a terápiás dózis 20-80-szorosát meghaladó mennyiségben sem befolyásolta a COX-1 izoformot^7,24, így az eddig forgalomban lévô legszelektívebb készítménynek tekinthetô. A klinikai felmérések alapján hatékonysága megegyezik az egyéb hagyományos NSAID szerekével. A mellékhatások tekintetében (gyomorégés, epigastrialis panaszok, dyspepsia, oedema, hypertonia stb.) nem különböznek az egyéb NSAID-októl, azonban azok elôfordulási gyakorisága kisebb⁷. Az eddig elvégzett klinikai vizsgálatok eredményeit egybevetve alkalmazása mintegy 0,5%-os abszolút rizikócsökkenést eredményezett a gastrointestinalis panaszok tekintetében²⁵.

A két specifikus COX-2 gátlónak nevezett gyógyszert összevetve azt mondhatjuk, hogy hatékonyság és mellékhatásaik tekintetében is megegyeznek. Igaz ugyan, hogy celecoxib esetében az akut fájdalomcsillapító hatás nem annyira egyértelmű, mint a rofecoxib esetében, azonban a celecoxib kevésbé növeli a vérnyomást és okoz folyadékretenciót, illetve oedemát mint a rofecoxib²⁶.

A szelektív COX-2 gátlók kedvezô megítélése mellett bizonyos kétségek is felmerülnek használatukkal kapcsolatosan:

_Nem helytálló az a kijelentés, hogy a gyulladásos reakciókat csak a COX-2 enzim termelte prosztaglandinok szabályozzák. Bebizonyosodott, hogy vannak COX-1 közvetítette folyamatok is, ezért a gyulladás folyamatának hatékony csökkentéséhez feltehetôen a COX-1 enzim gátlása is szükséges.

_A prosztaglandinok nemcsak a gyulladásos folyamatok erôsítésében vesznek részt, hanem azok kontrollálásában, csillapításában és a gyógyulási folyamatokban is. Ez az oka annak, hogy a specifikus COX-2 gátlók jóllehet csökkentik a gyulladásos folyamatot, azonban állatkísérletek tanúsága szerint a már meglévô fekélyek gyógyulását viszont gátolják.

_Sajnos a NSAID-ok vesefunkcióra gyakorolt hatásai nem védhetôk ki a szelektív COX-2 gátlók alkalmazásával, mivel ezek a mellékhatások a COX-2 enzim termelte prosztaglandinok hiányára vezethetôk vissza.

_Több vizsgálat hívta fel a figyelmet arra, hogy a nôi reprodukciós folyamatok, valamint az embryonalis fejlôdés több lépése (ovulatio, implantatio, szülés, nephrogenesis, Botallo-vezeték záródása, lymfocyták differenciálódása, stb.) is COX-2 függô.

_A szelektív COX-2 gátlók alkalmazásának sarkalatos kérdése a cardiovascularis rendszerre gyakorolt hatásuk, mivel bebizonyosodott, hogy a szervezetnek az ischaemiával szembeni védekezése, az endothelialis prosztaciklin termelés, COX-2 enzim-függô folyamat. Ennek gátlása végzetes következménnyel járhat, mivel a cardiovascularis elégtelenség lényegesen gyakoribb kórkép, mint a NSAID-ok okozta fekély. Bár a rendelkezésünkre álló rövidtávú (maximum 6 hónap _ 1 év) klinikai vizsgálatok ezt nem támasztották alá, mindenképpen messzemenô körültekintéssel kell eljárnunk a fokozott cardiovascularis rizikójú betegek kezelésekor. A rizikó csökkentésére megpróbálták alacsony dózisú aszpirinnel kiegészíteni ezeknek a betegeknek a terápiáját, azonban ezáltal a specifikus COX-2 gátlók elveszítették kedvezô gastrointestinalis profiljukat²³.

A vizsgálatok tanúsága szerint a jelenleg forgalomban lévô COX-2 szelektív szerek COX-2/COX-1 gátlóképessége között kevesebb, mint 100-szoros különbség van. Ezen túlmenôen a klinikai vizsgálatok alapján a celecoxib, rofecoxib és a meloxicam használata során szignifikánsan, mintegy 50%-kal kevesebb gastrointestinalis mellékhatás alakul ki, a hagyományos „nem-szelektív" szerekhez képest. Az in vitro vizsgálatokban mutatkozó 5-100-szoros szelektivitásbeli különbségek azonban nem érzékelhetôk a klinikai gyakorlatban. A betegek szempontjából ezek a szerek mind kevés gastrointestinalis mellékhatással rendelkeznek, így célszerű volna ôket közös csoportba, mégpedig a szelektív COX-2 gátlók csoportjába sorolni. Az olyan megjelöléseket, mint „nagyon szelektív", vagy „preferenciális" el kell felejteni, hiszen nem egyebek, mint vélt, de klinikailag alá nem támasztott különbségekre épített piaci fogások. A gyógyszertanban a specifikus megjelölés precíz jelentést takar, és nem lenne szerencsés olyan esetekben használni, amikor a szer az adott terápiás dózisokban inkább csak a COX-2-t gátolja, mivel nagyobb terápiás dózist igénylô felhasználások esetében már a másik izoformára is hatnak. Végül, de nem utolsó sorban a „coxib" WHO besorolás szigorúan a kémiai struktúrára utal, hasonlóan az „oxicámokhoz", ezért a megjelölésbôl nem következtethetünk a szerek COX-2 szelektivitásának mértékére és egyéb farmakológiai tulajdonságukra. Továbbá az új szerek mindegyike _ függetlenül COX-2 szelektivitásuk mértékétôl _ az M01A ATC csoportba, azaz a nem-szteroid gyulladáscsökkentôk közé tartozik.

A COX-2 gátlás nem új keletű. Az évezredek óta használt gyulladáscsökkentôk hatása elsôsorban ennek az enzimnek a gátlásával függ össze. Ami alkalmazásuk esetén új az, hogy nem gátolják a COX-1 enzimet és feltehetôen ezért használatuk során kevesebb gastrointestinalis mellékhatással kell számolnunk. Érdemesebb volna ôket tehát inkább COX-1 kímélôknek nevezni²⁷.

Nem szabad megfeledkeznünk arról a tényrôl, hogy mellékhatás nélküli NSAID nincs. Annak ellenére, hogy az új szelektív COX-2 gátló NSAID-ok kevesebb mellékhatással érik el ugyan azt a terápiás hatást, mint a hagyományos gyógyszerek, mégsem tekinthetjük ôket „szuper aszpirinnek", mivel több klinikai indikációban nem képesek kiváltani azokat. Ilyen például a thrombocyta-aggregáció gátlása és a cardiovascularis kórképekben történô alkalmazás.

Nem ismerjük továbbá az új gyógyszerek hosszú távon, több éven keresztül történô alkalmazása során, valamint a krónikus gyulladásos megbetegedésekben szenvedôkben, illetve idôs emberekben milyen mellékhatásokat indukálnak.

Mindenképpen örvendetes azonban, hogy új lehetôséget kínálnak az orvosok számára, bôvítve azoknak a biztonságosabb gyógyszereknek a tárházát, amelyekkel hatékonyabban kezelhetik betegeik panaszait. A technikai fejlôdés következtében manapság egy-egy új gyógyszer klinikai bevezetésének átfutási ideje lerövidült, így sokszor maga a gyakorló orvos szembesül elôször a nem kívánt mellékhatásokkal. A mindennapi munkában ezért elengedhetetlen a forgalomban lévô, valamint a forgalomba kerülô gyógyszerek reklámfogásoktól mentes, objektív ismerete, mivel a gyógyításban csak így tudjuk megfelelôen alkalmazni ôket.

1. Vane JR: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for the aspirin-like drugs. Nature 1971; 231. 232-5

2. Jouzean JY, Terlain B, Abid A, et al: Cyclo-oxygenase isoenzymes: How recent findings affect thinking about nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Drugs 1997; 53. 563-82

4. Lipsky EP: Specific COX-2 inhibitors in arthritis, oncology, and beyond: Where is the science headed? J Rheumatol 1999; 26 suppl 56. 25-30

5. Crofford LJ, Lipsky EP, Brooks P, et al: Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors. Arthritis & Rheumatism 200; 43. 4-13

6. Brooks P, Emery P, Evans JF, et al: Interpreting the clinical significance of the differential inhibition of cyclooxigenase-1 and cyclooxygenase-2. Rheumatology 1999; 38. 779-788

7. Patrignani P, Panara MR, Greco A, et al: Biochemical and pharmacological characterization of the cyclooxygenase activity of human blood prostaglandin endoperoxide synthase. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271. 1705-12

8. Garcia Rodriguez LA, Cattaruzzie C, Troncon MG, et al: Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med 1998; 158. 33-9

9. Porto A, Almeida H, Cunha MJ, et al: Double-blind study evaluating by endoscopy the tolerability of nimesulide and diclofenac on the gastric mucosa in osteoarthritic patients. Eur J Rheumatol Inflamm 1994; 14. 33-8

10. Rainsford KD: An analysis from clinico-epidemiological data of the principal adverse events from the cox-2 selective NSAID nimesulide with particular reference to hepatic injury. Inflammopharmacology 1998; 6. 203-21

11. Schattner A. Sokolovskaya N, Cohen J: Fatal hepatitis and renal failure during treatment with nimesulide. J Internal Medicine 2000; 247. 153-5

12. Addis A, Bonati M: Use of nimesulide in children. The Lancet 1999; 354. 1034

13. Berilacqua M, Magni E:
Recent contributions to knowledge of the mechanism of action of nimesulide. Drugs 1993; 46 suppl 1. 40-7

14. Hawkey C, Kahan A, Steinbrück, et al: Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritic patients. Br J Rheumatol 1998; 37. 937-45

15. Dequeker J, Hawkey C, Kahan A, et al: Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxigenase-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxican results of the safety and efficacy large-scale evaluation of COX-inhibitor therapies (SELECT) triad in osteoarthritis. Br J Rheumatol 1998; 37. 946-51

16. Distel M, Mueller C, Bluhmki E, et al: Safety of meloxicam: a global analysis of clinical trials. Br J Rheumatol 1996; 35 suppl 1. 68-77

17. Barner A: Review of clinical trials and benefit, risk ratio of meloxicam. Scenol. J. Rheumatol. 1996; 102 suppl. 29-37

18. Richardson C, Emery P: The clinical implication of inhibition of the inducible from of cyclo-oxygenase. Drug Safety 1996; 16. 249-60

19. Geis S, Hubbard R, Callison D, et al: Safety and efficacy of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor,
in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41 suppl 9. S 364

20. Hubbard R, Geis S, Woods E, et al: Efficacy, tolerability, and safety of celecoxib, a specific cox-2 inhibition, in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 1998; 41 suppl 9. S 196

21. Geis S, Stead H, Morant S, et al: Efficacy and safety of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41 suppl 9. S 316

22. Goldstein JL, Agrawal NM, Silverstein FE, et al: Celecoxib in associated with significantly lover incidence of clinically significant upper gastrointestinal (UGI) events in osteoarthritis (OA) and rheumatoid arthritis (RA) patients as compared to NSAIDS. Gastroenterology 1999; 116. A 174

23. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al: Gastrointestinal toxicity with celecoxib us nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: The CLASS study: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 284. 1247-55

24. Hecken AV, Schwartz JI, Pepré M, et al: Comparative inhibitory activity of rofecoxib, nuloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 uses COX-1 in healty volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40. 1109-20

25. Longman M, Jensen DM, Watron DJ, et al: Adverse upper gastrointestinal effect of rofecoxib compared with NSAIDS. JAMA 1999; 282. 1929-33

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Created by Spinerette Information Systems 2000.

A prosztaglandinok szerepe	Mire ügyeljünk
A ciklooxigenáz enzim izoformjai	A COX-gátlók egységes nevezéktana
Szelektív COX-2 gátlók	Összefoglalás
Movalis Mesulid Celebrex Vioxx	Irodalomjegyzék