Kiss et al. Posztmenopauza

A posztmenopauza egészségügyi kihívásai
(Az ösztrogénhiány és belgyógyászati következményei)

Összefoglalás: Jelenlegi ismereteink szerint menopauzát követôen kialakuló ösztrogénhiány rovására irható két népegészségügyi problémát jelentô betegségcsoport, a hölgyek esetében korábban induló osteoporosis és a posztmenopauzában rohamosan szaporodó kardiovaszkuláris történések. Az ösztrogénhiány kórtani szerepe mindkét betegség esetében, mindkét nemben igazolt, a nemek között mégis meglévô jelentôs különbség oka valószínûleg a lokális ösztrogén termelés rendelkezésére álló prekurzorok mennyiségében keresendô. Az ösztrogén igen sokrétû kedvezô hatása ellenére a hormon pótlás jelenleg még egyetlen elfogadott belgyógyászati indikációja az osteoporosis. A kialakult csontvesztés leállítható, de gyógyulás kevésbé várható. Ezért az osteoporosis elleni harc stratégiájának a genetikai jegyek, géneltérések alapján történô szûrés, és a veszélyeztetettek részére a környezeti tényezôk változtatásán alapuló megelôzés ígérkezik.

A csonttörésekhez vezetô osteoporosis a posztmenopauzában, majd az idôs korban elôforduló morbiditás és mortalitás legfôbb oka, de nem sokkal elôzi meg az ösztrogénhiánnyal összefüggô, azaz közös kóroktani nôi kardiovaszkuláris események miatti vesztességeket.

Az elmúlt évek kutatásai jelentôsen megváltoztatták elképzelésünket az ösztrogén szerepérôl és lehetôségeinket a hormon hiányában kialakuló betegségek, tünetek gyógyításakor. Ma már tudjuk, hogy az ösztrogén legalább két, szövetspecifikusan expresszált receptoron (ERa és ERb) hat, lokálisan is termelôdik, tehát parakrin, sôt „intracrin", azaz a képzôdés helyén, intracellulárisan kialakuló hatása van. Az ER-k szerkezetének megismerése terápiás lehetôségeinket is szélesítette, megjelentek a SERM (selective estrogen receptor modulator) molekulák (Tamoxifen, Raloxifen), melyek talán megnyitották a lehetôséget az ösztrogénkezelés mellékhatásainak kivédésére.

A lokálisan termelôdô hormon mennyisége a keringô C₁₉ prekurzorok pl. tesztoszteron, dehydroepiandrosteron (DEA) és DEA szulfát (DEAS) szintjétôl függ. Az a tény, hogy az ösztrogén hatás hiányában kialakuló osteoporosis férfiakban csak késôbb jelentkezik, éppen a fentiekkel függ össze. A férfiakban még az idôsebb korban is egy nagyságrenddel magasabb az átalakítható tesztoszteron vérszint, mint a nôkben az ösztrogén, vagy a mellékvesékbôl származó androgének szintje összesen.

A változó kor elôtti kardioprotektív magas ösztrogén szint a posztmenopauzában már olyan alacsony, hogy a hormon endothel -, NO produkciót fokozó -, antioxidáns -, és lipid csökkentô hatása már elégtelen és az osteoporosis mellett felgyorsul az atherosclerosis, és az Alzheimer kór progressziója is. Hiszen éppen ezek a kutatások mutattak rá, hogy az ERa és ERb receptorok nemcsak az urogenitális szervekben és a csontokban vannak jelen, hanem az endothel sejtekben és a központi idegrendszerben is. A génmanipulált (knock-out és klonozott) állatok vizsgálata során azt is megtanultuk, hogy míg az érfalban az endothel függô vazodilatáció, az érfal metabolizmusa (koleszterin akkumuláció és LDL oxidáció), az NO produkció, az érfalvédelem és az érsejt proliferáció gátlás ER függô folyamat, addig a központi idegrendszerben a hôhullámokért felelôs thermoregulációs zavar, a koordináció, az egyensúly, az izommozgások, a látás és a szezonális ritmus mellett a memória és a tanulás az ER függô történések. Ez magyarázza, hogy az Alzheimer-kór rizikója alacsonyabb, és megjelenése késôbbi a hormont szedô nôk körében^1,2.

A fejlett világ halálozási statisztikáinak élén a kardiovaszkuláris betegségek különbözô formái (az ISZB, az AMI és a stroke) állnak. A Framingham tanulmány tárta fel, hogy az AMI incidenciája a korral nô, és hogy a két nem közötti, a nôk számára kezdetben kedvezô arány a korral csökken, és az élet nyolcadik évtizedének elérésekor gyakorlatilag megszûnik³. Az ISZB több nôt öl meg évente, mint a különbözô rákbetegségek együttesen¹⁰.

Az amerikai szakirodalom régóta kardiovaszkuláris rizikónak számítja a menopauzát, hiszen a nôk akut szívizom infarktus (AMI) incidenciája a posztmenopauzában növekszik ugrásszerûen. Az iszkémiás szívbetegség (ISZB) relatív rizikója 60 éves nôknél 2,5-szöröse, 70 éveseknél 10-szerese a menopauza elôttinek⁴.

Nôk esetében az ISZB klinikuma is eltér valamelyest a férfiakétól, az angina gyakoribb, mint az AMI vagy a hirtelen halál, férfiaknál ez a három egyforma gyakorisággal fordul elô⁵. Akut szívinfarktusban nôknél gyakoribb a kardiogén shock és a szívelégtelenség, de PTCA (perkután-transzluminális-koronária-angioplasztika) során is több a szövôdmény. Az ACBG-t (aorto-koronáriás bypass graft-ot) követôen kevesebb a jól vezetô graftok száma, és a panaszok ritkábban enyhülnek a mûtétet követôen, nem úgy, mint a férfiak esetében⁵. Az infarktus utáni 4 évben a nôk 36%-a hal meg, míg a férfiak 21%-a, és a reinfarktus mortalitása is 20%, férfiaknál ez csak 15%^5,6,7.

A havivérzés elmaradását jellemzô anyagcsere változások kísérik, fél év múlva már a koleszterin szint mintegy 6%-kal, az LDL szint 11%-kal, a triglicerid szint 9%-kal nô, a HDL és ezen belül a HDL₂ szint csökken⁸. A gyorsan bekövetkezô vagy mûvi menopauza esetén ezek a változások már 6 hét után észlelhetôk. Romlik a glukóz-tolerancia is. Emellett kedvezôtlen a trombocita aggregáció fokozódása. Ezek a klinikai megfigyelések fordították a hormonális státusz jelentôségére a figyelmet.

A pozitív állatkísérleteket követôen számos epidemiológiai vizsgálat igazolta az ösztrogének kardioprotektív hatását^7,9. Ezek a megfigyelésen alapuló adatok azt sugallták, hogy a hormonpótlás a kardiovaszkuláris rizikót kb. 35%-kal csökkentik. A legmeggyôzôbbek Sullivan, azóta már „klasszikussá vált" koronarográfiás adatai voltak, melyek szerint az ösztrogén nemcsak az ISZB prevenciójában hasznos, hanem a szignifikáns koronária stenosisban is jelentôsen javítja a hosszútávú _ 10 éves _ túlélést (60 vs. 97%)⁹.

A per os ösztrogén kezelés lipid szintekre gyakorolt hatásai voltak a legszembetûnôbbek, ( a májban történô first-pass miatt kedvezôbbek, mint a transzdermális adás után). Csökkent az összkoleszterin, az LDL koleszterin szintje, és nôtt a HDL. Az ösztrogén hatásmechanizmusa, hogy normalizálja májsejtekben, a posztmenopausában egyébként down-regulált LDL receptorokat és gátolja az LDL oxidációját, így nemcsak az LDL felvétel csökken, de a rendkívül atherogén oxidált LDL mennyisége is. A már említett és forgalomban lévô két SERM vegyület hatása hasonló. Elônyük, hogy nem emelik a vér triglicerid szintjét, viszont nincsenek hatással a HDL vérszintre, ugyanakkor antioxidáns hatásuk tíz-tizenötször erôsebb, mint az ösztrogéné¹⁰, mindemellett csökkentik az érfal koleszterin felvételét és ez a hatás független a vér koleszterin szint változásától¹⁰ .

Az ösztrogénhez adott progesztagén 16-17%-kal csökkenti a lipoprotein (a) szintjét. Az önállóan is ISZB rizikófaktor lipoprotein (a) a plazminogént képes leszorítani receptoráról, így, ha vérszintje csökken, több plazminogén kapcsolódhat receptorához, a thrombolízis fokozódhat. Ilyen irányban hat az ösztrogének fibrinogén szint csökkentô hatása is. A SERM molekulák ilyen hatása lényegesen erôsebb, a fibrinogén szintet 10-20%-kal csökkentik, és nincsenek hatással a többi hemostatikus faktorra (PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1, prothrombin fragmensek, fibrinopeptid) és posztmenopauzában lévô nôkben csökkentik az ugyancsak önálló ISZB rizikófaktor apolipoprotein B és homocystein szintjét is¹⁰.

Az ösztrogén érhatása rendkívül sok támadásponton valósul meg. Gátolja az erekben az intima proliferációt, csökkenti a keringô adhéziós molekulák szintjét (CAD, cE-selectin, cICAM és cVCAM-1), mert csökkenti génjük citokin (interleukin-1) indukálta expresszióját az érfalban. Menopazuában jelentôsen megváltozik a legnagyobb endokrin szerv, a kb. 720 m² területû endothelium mûködése A vazodilatátor és trombocita aggregációt gátló prosztaglandin a PGI₂ szint termelése a negyedére csökken, és ugyancsak csökken az indukálható NO mennyisége is. Az ösztrogén adás a PGI₂ szintjét már három hónap alatt 9-27%-kal növeli, az NO indukáló hatás hamarabb, már akutan is detektálható. A koronária betegeknek a tredmill terhelés elôtt adott 1 mg ösztradiol a terhelhetôség idejét növeli és az 1 mm-es ST szakasz depresszió kialakulásához szükséges terhelési idô növekedését eredményezi. Az ösztradiol a leghatásosabb érszûkítô peptid, az endotelin hatását is csökkenti.

A kezdeti optimizmust megzavarta, hogy a progeszteron nélkül adott tartós (több mint 5 év) ösztrogén kezelés fokozta az endometrium rák rizikóját, melyet talán az együtt adott progeszteron készítmény sem véd ki teljesen. Öt vagy több év ösztrogénkezelés után az emlôrák rizikója is 30-35%-kal emelkedett, jóllehet a kezeltek csoportjában, a szigorúbb ellenôrzés miatt az emlôrák mortalitás kisebb volt (lásd bôvebben¹⁰).

Tovább növelte a kétségeket az eddig befejezett egyetlen randomizált, prospektiv klinikai tanulmány, a HERS ( Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) ISZB szempontjából negatív eredménye¹¹. Igaz ugyan, hogy az összes résztvevô hölgy a megtartott méh miatt progeszteront is kapott, ami az ösztrogén kedvezô hatását antagonizálhatta, mert a progesztagén rövidtávon az ösztrogén hatását rontja.

Az onkológiai rizikónövekedés és a jelenleg bizonytalannak tartható kardiovaszkuláris eredményesség és az idônként kellemetlen mellékhatások (mellduzzanat, méhvérzés) miatt kialakuló rossz beteg együttmûködés ellenére a hormonpótlásra szükségünk van. Talán a szövet- specifikusan ösztrogén agonista és antagonista SERM molekulák hozzák a megoldást. Ezek a molekulák elsôsorban az uterusra gyakorolt hatásukban különböznek, míg a Tamoxifen fokozza az endometrium proliferációt és így a rák rizikóját, a Raloxifennek ilyen hatása nincs, ezért a kiegészítô progeszteron adás szükségtelen.

A SERM-ek már említett kedvezô hatásait humán vizsgálatok is igazolták. A Tamoxifennel végzett emlôrák vizsgálatokban a gyógyszert szedôk között kevesebb volt a fatális AMI és kevesebb hospitalizáció történ kardiovaszkuláris okok miatt¹⁰. A Raloxifen elônye az ösztrogénkezeléssel szemben az is, hogy nem okozott emlôfeszülést és fájdalmat, így az compliance is sokkal jobb volt, és akkor még nem említettük, hogy az invaziv emlôrák 76%-kal csökkent az osteoporosis miatt végzett három éves kezelés alatt¹⁰.

A HRT elkezdése kardiológiai okok miatt, megelôzés céljából jelenleg nem indokolható. Meg kell várni azoknak a nagy, randomizált vizsgálatoknak az eredményét, melyek több mint öt évig tartó ösztrogén és a progesztogennel opponált ösztrogén és a Raloxifen kezelés kardiovaszkuláris elônyét felméri (Women's Health Initiative:WHI., Women's International Study of long Duration Oestrogen after Menopausa: WISDOM, HERS., Raloxifen Use for The Heart: RUTH).

A korábbi vizsgálatoknak ellentmondó adatok értelmezése még várat magára, de tény, hogy az 1998 óta napvilágot látott eredmények után az USA-ban nem ajánlott a hormonpótló kezelés a koronária-betegség szekunder prevenciójában, és ez a hazai vélemény is.

A jelenleg kialakult állásfoglalás alapján az ösztrogénkezelés belgyógyászati indikációja az osteoporosis, melyet meglévô uterus mellett progestogén együttes adásával kell végezni, szoros ellenôrzés, kétévente végzett mammografia mellett. A kezelés megkezdése elôtt szóba jön az emlôkarcinómára hajlamosító BRC gén polimorfizmus vizsgálat elvégzése.

A posztmenopausa idôszakának másik ösztrogénhiány okozta belgyógyászati betegsége a csontritkulás. Az osteoporosis okozta törések jelentôs trauma hiányában és bármelyik csonton jelentkezhetnek, számuk az életkorral növekszik. Az epidemiológiai vizsgálatok adatai szerint a 60 év feletti hölgyek ötven százalékára a hátralévô években legalább egy csonttörés vár¹². Miután a várható élettartam, kis kivétellel (és sajnos ezek közé tartozik hazánk is) világszerte növekszik, a csonttörésekkel összefüggô veszteségek már a közeli jövôben is óriásiak lesznek, hacsak nem sikerül megfelelô stratégiát kialakítani az osteoporosis kérdésben.

A családi halmozódás, a nôi nem, az észak-európai vérvonal jelentôsége, a csonttörésekkel összefüggô gén polimorfizmusok feltárása szerint az osteoporosis genetikailag determinált betegség és a következtében kialakuló csontvesztés nagyjából irreverzibilis, és súlyossága a serdülôkorban gyûjtött csonttömeg függvénye.

Az osteoporosis megelôzését célzó stratégia alapja a betegséghajlamot hordozó géneltérések, genetikai markerek feltárása. A csontritkulás manifesztációját a hajlam mellett a környezeti tényezôk döntik el, tehát a veszélyeztetett egyének korai felismerése lehetôvé teszi a betegség megelôzését, az igazi prevenciót.

A molekuláris medicina eszköztára, az emberi génkészlet feltérképezése, a humán genom program elérhetô közelségbe hozta az osteoporosisos beteg klinikai jellemzôinek és tüneteinek összességét jelentô fenotípus és a háttérben álló örökletes jegyeken alapuló genotípus kapcsolatának feltárását. A csont és a csontmátrix összetevôinek, a csontképzés és lebontás folyamatának jobb megismerése számos kandidáns gén (a betegség szempontjából feltehetôen kóroki gén) vizsgálatát tette már lehetôvé.

Elôször a D-vitamin receptor gén (VDR) esetében találtak összefüggést a gén polimorfizmusa és a csonttömeg között¹³. A kezdeti megfigyelés, miszerint a csonttömeg 80%-áért a VDR gén a felelôs, késôbb alacsonyabb szintû kapcsolatként igazolódott. További összefüggéseket találtak a csonttömeg és az ösztrogén receptor gén, az interleukin-6 gén, a TGF ß (transforming growth factor) gén, és a COLIA1 (kollagénA1) gén között¹⁴.

Ezek a megfigyelések nemcsak olyan genetikai markerek esetleges feltárását jelentik, melyek az osteoporosis szempontjából annyira fontos csonttömeg kialakulását befolyásolják, hanem a kezelés hatását megjósoló, a kezelést is irányító géneltérések. A csonttömeg változása a D-vitamin kezelés során pl. a VDR receptor polimorfizmussal összefügg, de a hormonpótlás és az ösztrogén receptor gén eltérés, vagy a bisphosphonat kezelés esetében is feltételezhetôk ezek az összefüggések¹⁴.

Azt még nem tudjuk, hogy az osteoporosis néhány nagyhatású gén eltérésének, vagy sok, kisebb jelentôségû géneltérés összességének a következménye. Az azonban megjósolható, hogy az idôskori törésekkel kapcsolatban lévô géneltérések már a gyermekkorban is, az alacsony csont denzitással és a kis csontméretekkel lesznek társulva, hiszen az osteoporosis rizikóját döntôen a csúcs-csonttömeg határozza meg. Erre utal, hogy a felnôttkori, alacsony csonttömeggel és törésekkel társuló VDR és COLIA1 génelérések a pubertás elôtti életkorban lévô lányoknál is a csonttömeggel állnak kapcsolatban^14..

Az évezredvég osteoporosis kutatásának talán legfontosabb eredménye, hogy az idôs korban oly sok fájdalmat és problémát okozó csontritkulás gyökere, és így a betegség megelôzés kulcsa a gyermekkorban van.

A nemmel, rasszal, földrajzi hovatartozással összefüggô genetikai különbségek arra is felhívták a figyelmet, hogy univerzális megoldásra nem számíthatunk, hogy csaknem földrajzi egységenként, népcsoportonként, talán országonként, sôt a régiók szintjén is szükség lesz a genetikai vizsgálatok eredményeinek ellenôrzésére. Erre a feladatra tehát ezeken a szinteken kell felkészülni.

Az osteoporosisos betegek és hozzátartozó családtagjaik fenotípus adataiból olyan adatbázisokat és vérmintáiból olyan DNS mintatárakat (Génbank) kell létrehozni, melyek alkalmasak arra, hogy a nemzetközi kutatás eredményeit azonnal ellenôrizni lehessen. Az ország egészét, vagy csak egy-két nagyobb régióját lefedô Génbank létrehozása óriási erôfeszítést, jelentôs anyagiakat, rengeteg idôt, _ de ami a legfontosabb _ a betegekkel foglalkozó orvos kollegáktól, a mintagyûjtést segítô, áldozatos, segítô együttmûködést igényel.

Hazánkban az Országos Osteoporosis Intézet és a MOOT támogatásával, a Balatonfüredi Szívközpont Alapítvány és a balatonfüredi Regionális Osteoporosis Központ szervezésében 1997-ben megkezdôdött az Osteoporosis Génbank mintáinak a gyûjtése. A minták a fenti tényezôk szûkössége miatt lassan, de gyûlnek, lehetôséget teremtve bármelyik hazai kutató csoportnak, hogy az osteoporosis hazai genetikai helyzetét egyszer felmérhessék, és az itteni lakosságra jellemzô és az osteoporosis korai szûrésére alkalmas genetikai markereket feltárják.

1. Simpson E., Rubin G, Clyne C, et al.: The role of local estrogen biosynthesis in males and females. TRENDS in Endrocrinology and Metabolism 2000; 11. 184-188.

2. Nilson S., Kuiper G., GustafssonJ-A.: Erß: a novel estrogen receptor offers the potential for new drug development .TRENDS in Endocrinology and Metabolism
1998; 9. 387-395.

3. Kannel WB, Hjortland MC, McNamara PM, Gordon T.: Menopause and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study. Ann Intern Med 1976;
85. 447-452

4. Bush TL. The epideiology of cardiovascular disease in older persons. Aging 1991; 3. 3-8.

5. Davis KB, Chaitman B, Ryan T, et al : Comparison of 15-year survival for men and women after initial medical or surgical treatment for coronary artery disease: A CASS registry study.
J Am Coll Cardiol 1995; 25. 1000-1009.

6. Ylikorkala O.: Vascular effect of sex steroids: where we stand now? in G. Berg and M Hammar.: The Modern Management of the Menopausa
(pp 217-222 );

7. Grodstein F, Stampfer M: The epidemiology of coronary heart disease and estrogen replacement in postmenopausal women. Progress in Cardiovascular Diseases 1995;
38. 199 210.

8. Walsh BW, Schiff I, Rosner B, et al: Effect of postmenopausal estrogen replacement on the concentration and metabolism of plasma lipoproteins. N. Engl. J. Med 1991; 325. 1196-204.

9. Sullivan JM,: Coronary Arteriography in Estrogen-Treated Postmenopausal Women. Progress in Cardiovascular Diseases 1995; 38. 211-222.

10. Barrett-Connor E, Cox DA, Andreson PW. The potential of SERM for reducing the risk of coronary heart disease. TRENDS in Endrocrinology and Metabolism 1999; 8. 320-325.

11. Huley S, Grandy D, Bush T, et al.: Randomized trial of estrogen plus progestin for secondery prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. J Am Med Assoc 1998; 280. 605-618.

12. Nguyen T., Sambrook P., Kelly P et al: Prediction of osteoporotic fractures by postural instability and bone density. Br. Med. J. 1993; 307. 1111-1115.

13.Morrison NA, Qi JC., Tokita A et al: Prediction of bone density by vitamin D receptor alleles. Nature 1994; 327. 284-287.

14. Gilsanz V.: Phenotype and Genotype of Osteoporosis. TRENDS in Endrocrinology and Metabolism 1998; 9. 184-190.

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Created by Spinerette Information Systems 2000.