Hidvégi et al. Avemar szuportive terápia

Új szupportív terápiás szer a daganatos betegek kezelésében
Az Avemar elméleti és klinikai kérdései

Az 1990-es években magyar kutatók kifejlesztettek egy fermentált búzacsíra kivonatot. Ez az anyag az elmúlt évek során nagyon izgalmas biológiai és klinikai hatásokat mutatott. A készítmény 1998-ban Avemar néven étrendi kiegészítôként került forgalomba, és széleskörű klinikai alkalmazást nyert.

Az 1960-as években Szent-Györgyi Albert intuitív módon rájött arra, hogy a búzacsírában is meglevô benzokinonoknak fontos szerepük lehet a rosszindulatú daganatok megelôzésében és kezelésében. Életének utolsó szakaszában Szent-Györgyi szinte kizárólag ezzel a témával foglalkozott. Az ô kutatásait magyarországi kutatók folytatták. Búzacsíra fermentációjával elôállítottak egy olyan természetes alapú standardizált koncentrátumot, amely a benzokinonokat optimális mennyiségben és arányban tartalmazta.

Az anyag _ Avemar _ további vizsgálata a SOTE I. sz. Pathológiai és Kísérleti Rákkutató Intézetében történt. A négy éven át tartó, több ezer kísérleti állatot felhasználó munkák a következô eredményeket hozták.

Az Avemar szignifikáns mértékben gátolta Lewis tüdôrák magasan áttétképzô variánsa, B16 melanóma és HCR-25 humán vastagbél-rák-xenograft tumorok metasztázis képzését kísérleti egerekben^1,2.

Ha az orálisan adagolt kivonat mellett a klinikumban szokásosan intraperitoneálisan alkalmazott citosztatikumok (dakarbazin, illetve 5-fluorouracil) valamelyikét is adták, a daganatokkal beoltott kísérleti állatokban nem alakultak ki a metasztázisok. Utóbbi eredmények arra utaltak, hogy az Avemar fokozza a citosztatikumok hatását. Azt is megfigyelték, hogy a kemoterápiás szerekkel kezelt állatokban e szerek szokásos mellékhatásai nem jelentkeztek⁴.

A búzacsíra kivonat helyreállította timektomizált egerek immunrendszerének működését³.

Kísérleti körülmények között igazolták a kivonat sejtadhéziót csökkentô, apoptózist (programozott sejthalál) fokozó, antiproliferatív és antioxidáns hatását⁴.

GLP (Good Laboratory Practice) körülmények között végzett akut és szubakut toxikológiai vizsgálatokban az Avemar nem bizonyult toxikusnak.^{16, 17, 18, 19}

Megállapították, hogy az Avemar szignifikánsan gátolja daganatos sejtek növekedését, ugyanakkor nem akadályozza egészséges humán sejtek szaporodását. Megállapították továbbá, hogy az Avemar nem befolyásolja a tumor sejtek TNFa (tumor nekrózis faktor alfa) érzékenységét. Ez a molekula az egyik legjelentôsebb daganatellenes citokin, amelyet aktivált makrofágok, neutrofil sejtek, T- és B-sejtek termelnek. Ugyanakkor az Avemar jelentôsen fokozza aktivált ráksejtek TNFa termelését, utóbbiakat apoptózisba kényszerítve. Humán endotél sejtekben az Avemar önmagában adva szignifikánsan fokozza az ICAM-1 (intracelluláris adhéziós molekula) molekulák képzôdését. Többek között az ICAM-1 felelôs a tumorellenes limfociták keringésbe juttatásáért^{9, 27}.

Az Avemar több fehérje tirozin-foszforilációját stimulálja. Az Avemar egyik legfontosabb molekuláris támadáspontja a CD45 tirozin-foszfatáz. Feltételezhetô, hogy az Avemar a növekedést gátló intracelluláris faktorokat aktiválja. Az Avemar kezelés szignifikánsan gátolja az MHC I. fehérjék (I. osztályú fô hisztokompatibilitási komplex) daganatsejtekben történô szintézisét. Mivel az immunrendszer frontvonalát képezô NK (Natural Killer = természetes ölôsejt) sejtek az MHC I. molekulákban szegény sejteket képesek felismerni, elpusztítják az Avemarral kezelt ráksejteket. Az Avemar hozzáadása a daganatsejtekhez hármas következménnyel jár: 1. Blokkolja az osztódó sejteket a DNS-szintézis fázisában (S fázis); 2. Az Avemarral kezelt sejtek jelentôs mennyisége DNS vesztést mutat. (Utóbbi az apoptotikus folyamatok jelzôje.) 3. Az élô sejtek aránya nagymértékben csökken a kontrollhoz viszonyítva, amely a sejtosztódás gátlásának, illetve az apoptózissal történô programozott sejthalálnak a következménye^{8, 24, 26}.

Hasnyálmirigy daganatsejtek anyagcseréjének stabil C₁₃izotópos vizsgálatával megállapították, hogy Avemar hatására csökken a ráksejtek glükóz felhasználása. A daganat sejtek nem lesznek képesek a glükózból ribózt szintetizálni, azaz nem állnak majd rendelkezésre molekuláris építôkövek a nukleinsav szintézishez, azaz a ráksejtek osztódása megreked az S-fázisban. Ugyanakkor, a glükózból történô zsírsavszintézis fokozódik. Ez magyarázza az Avemarral kezelt betegek súlygyarapodását^{7,
21}.

Az Avemar jelentôs kemoprevenciós hatással is rendelkezik. Az azoximetán egy erôs hatású karcinogén, amely patkányokban vastagbélrákot okoz. Az Avemarral történô per os kezelés hatására az azoximetán által indukált kolon karcinómák száma 70%-kal csökkent^{14, 20, 25}.

Bizonyították továbbá, hogy az Avemar szignifikáns mértékben gátolja a citosztatikus (ciklofoszfamid) kezelés mellékhatásaként kialakuló trombocitopéniát^{10, 23}.

Laboratóriumi patkányokban mesterségesen létrehozott reumatoid arthritiszt az Avemar szignifikánsan és dózisfüggôen gátolta. A készítmény hatása azonos terápiás erôsségűnek bizonyult egy elterjedten alkalmazott nem szteroid gyulladáscsökkentô (NSAID) anyag (indometacin) hatásával^{13,
22}.

További állatkísérletekben bizonyították, hogy az orálisan adott Avemar szignifikáns mértékben gátolta a szisztémás lupusz eritematódesz (SLE) kialakulását⁶.

Mivel a kivonat immunrekonstrukciós hatásai az állatvilágra általánosan érvényes hatásmechanizmus létére utaltak, jogos volt annak feltételezése, hogy az Avemar emberekben is hatásos lesz. A tényleges hatóanyag (vagy hatóanyagok) ismeretének hiányában a gyógyszerré fejlesztés távoli célnak tűnt. Ugyanakkor a készítmény hatásainak potenciális terápiás jelentôsége nagy.

Ezért az Avemart étrendi kiegészítô (dietary supplement) kategóriában engedélyeztették, többek között Magyarországon, az Európai Unióban, Cipruson, a Cseh Köztársaságban, Horvátországban, Oroszországban, Szlovákiában, Izraelben, stb.

1999 elején _ a megfelelô klinikai protokollok kidolgozása és a szükséges kutatásetikai engedélyek beszerzése után _ a készítménnyel klinikai vizsgálatok (ún. orvos-biológiai kutatások) indultak el Magyarországon és külföldön. Ezek a vizsgálatok az ún. klinikai fázis II. a vagy b, illetve III. típusokba (kettôsvak placebo kontroll vizsgálatok) tartoznak.

A magyarországi nyitott elrendezésű tanulmányokban a vizsgált daganatos betegek lege artis műtéti és adjuváns onkológiai kezelésben (radio/kemoterápia) részesültek. Az azonos diagnózisú és stádiumú betegek egyik csoportja a szokásos onkológiai kezelések mellett Avemar granulátumot is kapott. A per os készítmény egyszeri adagja 9 gramm, amelyet folyamatosan, naponta egyszer vagy kétszer alkalmaztunk. A granulátumot 2,5 deciliter hideg vízben elkeverve kellett bevenni. Ha valaki C-vitamint szedett, akkor az Avemar és a C-vitamin bevétele között legalább 2 óra szünetet kellett tartani. Az Avemarral történô szupportív kezelés, az esetek túlnyomó részében, a műtétet (ha volt műtét) követô 6-8. napon, de legkésôbb a műtétet követô elsô ellenôrzô vizsgálat alkalmával elkezdôdött. A betegek másik csoportja nem szedett Avemart (kontroll csoport). A betegeket a vizsgálatba történô beléptetéskor és 1, 4, 8, 12, 18 és 24 hónap múlva kontrolláltuk. Az ellenôrzô vizsgálatok során fizikális- és laboratóriumi vizsgálatot végeztünk, meghatároztuk a WHO szerinti aktivitási státuszt, az EORTC szerint értékeltük az életminôség alakulását, valamint az Avemar kezelés mellett alkalmazott radio/kemoterápia mellékhatásainak esetleges elmaradását, és dokumentáltuk az Avemar mellékhatásait. Ezen orvos-biológiai kutatások során arra kerestünk választ, hogy az Avemar adagolása hogyan befolyásolja a tumoros folyamat progresszióját (recidiva- és metasztázisképzôdést) és a betegek túlélését.

A vizsgálatok jelenleg is még folyamatban vannak. Az eddigi dokumentációk alapján kijelenthetô, hogy az Avemarnak mint szupportív készítménynek igen kedvezô terápiás hatásai vannak rosszindulatú daganatos betegségben szenvedôknél. Az elôrehaladott stádiumú betegek túlélése szignifikánsan megnô, áttétek (új áttétek) megjelenési gyakorisága és a progresszió szignifikánsan csökken, jelentôsen javul az Avemart szedô betegek (terminális betegek is) fizikai állapota, aktivitási státusza és életminôsége. A kemoterápiában részesülô betegek több mint felénél elmaradnak a szokásos onkológiai kezelések káros mellékhatásai. Számos, a szokásos onkológiai kezelésre alkalmatlan beteg _ az Avemar szedését követôen _ alkalmassá vált a radio/kemoterápia megkezdésére vagy folytatására. Feltételezhetô, hogy az Avemar alkalmazásával a jövôben növelhetô lesz a radio/kemoterápiába bevonható betegek köre. Megfigyeléseink szerint az Avemarnak említésre méltó mellékhatásai nincsenek^{5,11,12,15,28,29,30,31,32}.

Eddigi eredményeink alapján az Avemarral történô szupportív terápia javasolható a rosszindulatú daganatos betegségek valamennyi formájában a diagnózis felállításától a terminális szakig. A készítmény dózisa általában napi egyszer 9 gramm, 90 kg testtömeg felett napi kétszer 9 gramm. Az Avemart folyamatosan és megszakítás nélkül ajánlott alkalmazni mindaddig, amíg a beteg gyógyultnak nem tekinthetô.

Alkalmazás módja: a granulátumot 1,5 _ 2 deciliter hideg vízben, vagy szénsavmentes ásványvízben, esetleg C-vitamin mentes üdítôitalban kell feloldani (felkeverni) és meginni. Mivel a készítmény oldatban bomlik, az elkészített oldatot rögtön fel kell használni. C-vitamin-tartalmú készítmények és az Avemar bevétele között tartsunk legalább 2 óra szünetet. A készítmény hôre igen érzékeny. Ezért az Avemar bevétele elôtt legalább 1 órával, és bevétele után legalább 2 órán keresztül meleg ételt vagy italt fogyasztani nem szabad. Az Avemart szobahômérséklet alatt (pl. hűtôszekrényben) kell tárolni. Nedvességtôl óvjuk. Graviditás és laktáció alatt _ kellô számú adat hiányában _ kontraindikált.

A szer alkalmazása során jelentôs mellékhatást nem tapasztaltunk, az esetleg felmerült panaszok többnyire az alapbetegséggel, vagy a radio/kemoterápiával függtek össze.

1. Hidvégi M, Rásó E, Tömösközi-Farkas R, Paku S, Lapis K, Szende B: Effect of Avemar and Avemar + vitamin C on tumor growth and metastasis in experimental animals. Anticancer Res 1998; 18. 2353-2358

2. Szende B, Rásó E, Hidvégi M, Tömösközi-Farkas R, Paku S, Prónai L, Bocsi J, Lapis K: Egy új, szubsztituált benzokinon tartalmú antimetasztatikus készítmény. Orv Hetil 1998; 139. 2893-2897

3. Hidvégi M, Rásó E, Tömösközi-Farkas R, Lapis K, Szende B: Effect of MSC on the immune response of mice. Immunopharmacology 1999; 41. 183-186

4. Hidvégi M, Rásó E, Tömösközi-Farkas R, Szende B, Paku S, Prónai L, Bocsi J, Lapis K: MSC, a new benzoquinone-containing natural product with antimetastatic effect. Cancer Biother Radiopharm 1999; 14. 277-289

5. Jakab F, Mayer Á, Hoffmann A, Hidvégi M: First clinical data of a natural immunomodulator in colorectal cancer. Hepatogastroenterology 2000; 47. 393-395

6. Ehrenfeld M., Blank M., Shoenfeld Y: AVEMAR _ (MSC), a new benzoquinone-containing natural product, immunomodulates experimental model of systemic lupus erythematosus. IMAJ Suppl 2000; 2. 32

7. Boros LG, Lapis K, Szende B, Tömösközi-Farkas R, Balogh Á, Boren J, Marin S, Cascante M, Lee W-NP, Hidvégi M: Wheat germ-extract decreases glucose uptake and RNA ribose formation but increases fatty acid synthesis in MIA pancreatic adenocarcinoma cells. Pancreas (in press) 2001.

8. Boja-Fajka R, Hidvégi M, Ion G, Székely Szűcs K, Demidenko D, Monostori É: Avemar triggers apoptosis and downregulation of major istocompatibility complex class 1 in leukocyte tumor cells. A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság I. Kongresszusa. Budapest, 2000. november 10-11.

9. Kiss-Toth E, Qwarnstrom EE, Dower SK, Hidvégi M, Duda E, Nagy T: Synergistic effect of Avemar on proinflammatory cytokine and ras mediated cell activation. A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság I. Kongresszusa. Budapest, 2000. november 10-11.

10. Gidáli J, Hidvégi M, Fehér I, Lapis K: The effect of Avemar treatment on the regeneration of leukocytes, thrombocytes and reticulocytes in sublethally irradiated or cyclophosphamide treated mice. A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság I. Kongresszusa. Budapest, 2000. november 10-11.

11. Jakab F, Mayer Á, Hoffmann A, Hidvégi M: Mid-term results of supportive immuno modulation by MSC in the surgical treatment of colorectal tumors and liver metastasis. A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság I. Kongresszusa. Budapest, 2000. november 10-11.

12. Ribári O, Almay K, Hoffmann A, Hidvégi M: Korai tapasztalatok fej-nyaki tumoros betegek Avemarral történô kiegészítô kezelésérôl. A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság I. Kongresszusa. Budapest, 2000. november 10-11.

13. Falkay Gy., Blazsó G.: Az Avemar gyulladásgátló hatása.
A Szegedi Tudományegyetem
Szent-Györgyi Albert Orvos-
és Gyógyszerésztudományi Centrum tudományos ülése.
Szeged, 2000. november 14.

14. Szende B.: Az Avemar kemopreventív hatása. A Szegedi Tudományegyetem
Szent-Györgyi Albert
Orvos- és Gyógyszerésztudományi Centrum tudományos ülése. Szeged, 2000. november 14.

15. Balogh Á.: Az Avemar táplálékkiegészítôvel szerzett tapasztalataink műtéten és onkológiai kezelésen átesett betegeken.
A Szegedi Tudományegyetem
Szent-Györgyi Albert
Orvos- és Gyógyszerésztudományi Centrum tudományos ülése. Szeged, 2000. november 14.

16. Acute oral toxicity study of Avemar in mice. Code: 9901. Szent István Univ. Vet. Sci., Dept. Pharmacol. Toxicol., Budapest, 1999.

17. Acute oral toxicity study of Avemar in rats. Code: 9902. Szent István Univ. Vet. Sci., Dept. Pharmacol. Toxicol., Budapest, 1999.

18. Subacute oral toxicity study of Avemar. Code: 0001. Szent István Univ. Vet. Sci., Dept. Pharmacol. Toxicol., Budapest, 2000.

19. Az Avemar és azoximetán interakciós vizsgálata a patkány csontvelôi mikronukleusz tesztben. Szakvélemény. Fodor József Országos Közegészségügyi Központ, Országos Kémiai Biztonsági Intézet, Kísérletes Pathologiai és Mutagenetikai Osztály, Budapest, 2000.

20. Zalatnai A, Hidvégi M, Szende B, Lapis K: Avemar exerts chemopreventive effect on the azoxymethane-induced colonic carcinogenesis in rats. A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság I. Kongresszusa. Budapest, 2000. november 10 _ 11.

21. Boros LG, Lee W-NP, Hidvégi M, Go VLW: Metabolic effects of fermented wheat germ extract with anti-tumor properties in cultured MIA pancreatic adenocarcinoma cells. Combined Meeting of the International Association of Pancreatology and the American Pancreatic Association. Chicago, Illinois, USA, 1 _ 5 November 2000.

22. Az Avemar hatása az adjuváns arthritisre Wistar patkányokban. Jelentés. Szegedi Tudományegyetem, Szent-Györgyi Albert Orvos- és Gyógyszerésztudományi Centrum, Gyógyszerésztudományi kar, Gyógyszerhatástani és Biofarmáciai Intézet, Szeged, 2000.

23. Jelentés az „Egyszeri és ismételt Avemar kezelés hatása normál, ill. besugárzás vagy citosztatikus kezelés után regenerálódó BDF₁ egerek vérképzésére" c. témában végzett munkáról. Országos Hematológiai és Immunológiai Intézet, Kísérletes Csontvelôtranszplantációs Laboratórium, Budapest, 2000.

24. Részjelentés „Az Avemar in vitro sejtproliferációt és apoptózist befolyásoló hatásairól" _ 1999-ben végzett vizsgálatok. Fodor József Országos Közegészségügyi Központ, Országos Kémiai Biztonsági Intézet, Budapest, 2000.

25. Részjelentés „Az MSC munkanevű fermentált, szárított búzacsíra extraktum vizsgálatáról". Semmelweis Egyetem, I. sz. Pathologiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Budapest, 2000.

26. Boja R, Székely Szűcs K, Ion G, Monostori É: Avemar hatása a leukémiás Jurkat T-sejtvonal jelátviteli folyamataira és életképességére. Magy Egészségpiac 2000; 3(4). 120-121.

27. Duda E: Az Avemar hatása a falósejtekre és a kapillárisok endothel sejtjeire. Magy Egészségpiac 2000; 3(8). 208-209.

28. Jakab F: Szupportív-e az Avemar kolorektális tumoros betegekben? Magy Egészségpiac 2000; 3(3). 62-63.

29. Jakab F, Mayer Á, Hoffmann A, Hidvégi M: Avemar, a new supportive preparation for cancer patients. 6^th Congress of Supportive Care. Brno, Czech Republic, 29 September 2000.

30. Jakab F, Mayer Á, Hoffmann A, Hidvégi M: First clinical data of a natural immunomodulator in colorectal cancer. 10^th World Congress of the International Gastro-Surgical Club. Rome, Italy, 17 _ 20 October 2000.

31. Jakab F, Mayer Á, Hoffmann A, Hidvégi M: First clinical data of a natural immunomodulator in colorectal cancer. Radiol Oncol 2000; 34, 240.

32. Jakab F, Mayer Á, Hidvégi M: Medium term results of immunmodulation as a supportion therapy for advanced colorectal cancer and their liver metastases. 2000 Scientific Meeting of the International Gastro-Surgical Club Hungarian Chapter. Verseg-Fenyôharaszt, Hungary, 28 October 2000.

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Created by Spinerette Information Systems 2000.