Simon László et al.: CRC megelözése

Prof. Dr. Simon László , Dr. Vadász Edit, Dr. Salamon Ágnes,
Dr. Felföldi Ferenc, Dr. Tam Beatrix

A colorectális carcinoma megelôzésének
és korai felfedezésének családorvosi vonatkozásai

A colorectalis rák okozta halálozás nemcsak a betegek szűrésével, a korai felismeréssel, hanem a pontos preoperatív TNM meghatározással és az ezt követô adekvát therápia alkalmazásával is csökkenthetô, ill. a betegek túlélése növelhetô.

A colorectális carcinoma (CRC) megelôzése („primer prevenció") mindezideig leginkább epidemiológiai tapasztalatok alapján megfogalmazható életmódbeli ajánlásokon alapult. Ezek röviden összefoglalva a következôk:

2. alkoholfogyasztás, dohányzás csökkentése, elhagyása
3. rendszeres testmozgás
4. chemoprevenció (?) aszpirin (?)

A primer prevenció másik eszköze lehetne és nagy valószínűséggel az emberi genom feltérképezése után lesz is a CRC herediter formáinak jobb felderítése, a genetikai típusú megelôzés, vagy jobb esetben a korrekció.

A colorectalis carcinoma kialakulása egy többlépcsôs folyamat, melynek stádiumai nemcsak jól definiált endoscopos lelettel jellemezhetôk, hanem sokat kutatott genetikai háttérrel is bírnak (1. ábra).

Az ábra jól szemlélteti az adenoma-carcinoma néven jelölhetô folyamatot, melynek gyakorlati szempontból kiemelkedô jelentôségű pontjai az adenomatosus polyposis gen (APC), a cyclooxygenase 2 enzimet (COX-2) kódoló gén és a microsatellita instabilitást okozó (MIN) mismatch repair (MR) gének és az általuk létrehozott szövettani entitások. A tumorgenezist szemléltetô ábrán jól látszik, hogy az egymás után kialakuló genetikai károsodások milyen változásokat indukálnak a nyálkahártyában, és hogy vezetnek az ép vastagbélstatusból a carcinomás átalakulásig.

A sporadikus vastagbéldaganat kb. 65-85%-os gyakoriságú (2. ábra). Kialakulásában a sejt szomatikus mutációja játszik szerepet, az elsô lépcsôk egyikeként az APC gén károsodásával. Bár ez a gén egy tumorszupresszor gén, már az egyik allél károsodása elégséges a genetikai szabályzás felborulásához, a polypus kialakulásához. Az APC gén igen nagyfokú polimorfizmusa miatt a sporadikus coloncarcinomák 70%-ában lehet kimutatni a mutációját.

Familiáris halmozottság 10-30%-ban fordul elô, akkor beszélhetünk róla, ha egy colorectalis carcinomás beteg legalább egy elsôfokú rokonában korábban diagnosztizáltak vastagbéldaganatot, és az öröklés nem bizonyított. Ilyen esetben inkább hajlamról kell beszélnünk, nincs bizonyított, öröklôdô genetikai elváltozás. Sporadikus vastagbélrák esetén is elmondhatjuk azonban, hogy a családtagok rizikója colorectalis daganat kialakulására megnô.

Mint a 2. ábrán is látható, van két olyan kórkép, amely gyakorisága elsô ránézésre nem túl nagy, de jelentôségük nem merül ki az elméleti tudományok szintjén, hanem ismeretüknek jól megragadható gyakorlati haszna is van.

A familiaris adenomatosus polyposis (FAP) elôfordulási gyakorisága a colorectalis carcinomákat tekintve 1%. A betegség autoszomális domináns módon öröklôdik. Az érintett esetekben az APC gén germline mutációját lehet kimutatni a sejtekben, így a károsodást hordozó ember veleszületetten determinált a polypok kialakulására, ami tulajdonképpen precancerosus állapot. A FAP alcsoportjaiban is (Gardner syndroma, Turcot syndroma, AFAP) is ez az alapja a kialakuló colorectalis daganatoknak. Az adenoma-carcinoma szekvencia FAP esetében átlagosan 35-40 évesen determinálódik, de generációnként ez az idô lerövidül.

Mindezek tudatában elsôdleges jelentôségű a családfa felkutatása, a beteg személy (index eset) kijelölése, a lehetséges hordozók meghatározása. Ez jelentôs és kivitelezhetô feladat nemcsak az osztályon dolgozó orvosok számára, hanem az alapellátás orvosainak is. Következô lépés az index esetnél DNS vizsgálattal a mutáció kimutatása, majd a lehetséges hordozók genetikai tesztelése, ami megmutatja, akár közel 100%-os biztonsággal a genetikai károsodást hordozó személyeket. Erre a vizsgálatra Magyarországon is van lehetôség, alkalmazása tehermentesíti a mutációt nem hordozó személyeket a gondozás követelményei és a betegségtudat alól, valamint lehetôvé teszi az orvosoknak a genetikailag determinált páciensekre való koncentrálást.

Herediter nem poliposisos colorectalis carcinoma (HNPCC) esetén, mely 5%-os gyakoriságban fordul elô a vastagbél-daganatos megbetegedések között, szintén autoszomális domináns károsodást találhatunk. HNPCC-s családokban a DNS-replikáció során keletkezô hibák (replication error-RER) kijavításáért felelôs génekben (mismatch repair gének-MR) történik mutáció, ez microszatellita instabilitást (MIN) eredményez, ami azonban a genom istabilitását is maga után vonja. Ilyen MIN vezet a vastagbél-nyálkahártya sejtjei TGFbII receptorának olyan károsodásához, ami lehetetlenné teszi a növekedést gátló TGFb kapcsolódását, így a sejt kiszabadul ezen gátlómechanizmus alól.

HNPCC esetén a colorectalis daganat a sporadikus elôfordulással ellentétben fiatalabb korosztályban jelentkezik, az adenoma-carcinoma szekvencia felgyorsult, kevés az adenoma, és általában a jobb colonfélben diagnosztizálható az elváltozás. Két csoportra osztható a kórkép. Lynch I-syndroma esetén csak a vastagbél területe terhelt, míg Lynch II-syndroma esetén extracolorectalis folyamatokkal is számolni kell, melyek közül kiemelkedô az endometrium érintettsége (3. ábra).

HNPCC esetében is kulcsfontosságú a családfa felállítása, az index eset kijelölése, a mutáció meghatározása, majd a lehetséges hordozók szűrése. Sajnos ma hazánkban erre nincs lehetôség, de a közeljövôben reményeink szerint kialakuló külföldi kapcsolatok lehetôséget teremtenek magyar HNPCC-s betegek és családjuk szűrésére. Elsôdleges feladat tehát itt is az oly sokat emlegetett „jó anamnesis".

Ritkább kórképek, mint például a Peutz-Jeghers syndroma, nemcsak a gastroentrológus szakorvosok számára „érdekesek", hanem a genetikusok számára is, hiszen az okként szereplô, öröklôdô genetikai elváltozások nagy segítséget nyújtottak az adenoma-carcinoma szekvencia kutatásában. Ismertetésükre ezen fórum keretei szűkek.

Még egy lépés kiemelése fontos az adenoma-carcinoma szekvencia folyamatából: a cyclooxygenase gén (COX). A COX-1 termelôdése konstitutív, míg a COX-2 termelôdése inducibilis, megjelenését láthatjuk már a korai hyperproliferatív polyp stádiumban is, bár a szekvencia modulálásában szerepe még nem körvonalazódott pontosan. Jelentôsége abban rejlik, hogy ide gyógyszeresen tudunk hatni.

A genetikai megközelítés természetesen az alapellátás szintjén nem bonyolult DNS szekvencia elemzéssel kezdôdik. A családorvos helyzet-felismerése az öröklôdô CRC-kockázat felismerésében létfontosságú. Ehhez szeretnénk segítséget nyújtani, a II. táblázatban a családi CRC halmozottság négy felismerési alapelvének ismertetésével, a III. táblázatban pedig egy angol módszert mutatunk be, a gyakorlat során is jól bevált, speciális módszereket nem is igénylô, a genetikai referálást csak bizonyos esetekben igénylô preventív gondozási módszer ábrázolásával.

II. Táblázat

III. Táblázat

Reméljük, ezek tudatában a genetika egyre közelebb kerül az alapellátás orvosaihoz, felismerve, hogy ezen ismeretek nem csupán elméleti jelentôségűek, hanem a mindennapi orvoslásban is meghatározóak.

A „secunder prevenció" szorosan kapcsolódik a CRC korai felfedezéséhez. A korai diagnozis alapvetô feltétele a rákok és a rákelôzô állapotok szűrése, amellyel külön fejezet foglalkozik.A már felfedezett és ismert obligát (FAP és más polyposis syndromák) és fakultatív CRC-precancerosisokat a családorvos és a gastroenterológus konziliárius szoros együttműködésével igazolni, ellenôrizni, követni és gondozni kell.

A CRC biztos megelôzô állapotának tekinthetôk a vastagbél adenomatosus, illetve adeno-villosus polypjai. (Polyp _ carcinoma szekvencia.) A gyomor sokszor ártatlan protrudáló elváltozásaival szemben „csak a polypmentes colon a jó colon…". A polypokat ma inkább még mellékleletként, szerencsés esetben a figyelmeztetô hematochezia hátterében fedezzük fel. A FOBT szűrés során számíthatunk ideális esetben arra, hogy számos, már okkult vérzést okozó, de még malignus részleteket nem tartalmazó vastagbél polyp kerül látóterünkbe. Ellátásuk az invazív gasztroenterológus feladata, de korrekt ellenôrzésük (surveillance) csak az odafigyelô háziorvos segítségével lehetséges. Épp ezért feltétlenül szükséges, hogy a követendô gyakorlattal mindkét szakma együttműködô partnerei tisztában legyenek. Az áttekinthetôség kedvéért az erre vonatkozó ismereteket _ két fontos csoportra bontva _ a IV. és az V. táblázatban foglaljuk össze.

Természetesen individuális jellemzôk mindig befolyásolhatják aktuális kezelési és surveillance terveinket, és a vastagbél polypmentességére igyekvô törekvés mellett az invazív gasztroenterológus kötelezôen figyelembe veszi a meghatározó tényezôket:

A polypok mellett a tartósan kezelt, hosszú ideig fennálló gyulladásos vastagbél-betegségek (IBD, colitis ulcerosa, Crohn colitis) jelentik a CRC precancerosus állapotainak másik, magasan veszélyeztetett csoportját. Itt az elváltozás a „kiégett", sorvadt vastagbél-nyálkahártyából indul ki, ezért felfedezésére egyedül a colonoscopon keresztül elvégzett, tervezett és többszörös biopsiás mintavétel ad lehetôséget. A családorvos felelôssége ezekben az esetekben különös jelentôségű: gyakran elôfordul ugyanis, hogy a régi, jól kezelt és tünetmentes IBD beteg kisiklik a kellemetlen ellenôrzések alól.

IBD-s betegben nagyobb valószínűséggel alakul ki colon carcinoma, mint az átlagpopulációban, de a vastagbélrákos esetek mintegy 1%-a kerül csak ki az IBD-s beteganyagból.

A mirigyhám az állandó pusztulás és regeneráció állapotában van. Ebben a folyamatban a gyulladásos atypiától a carcinomáig a hámelváltozások széles skálája alakulhat ki.

A neoplasma kialakulásának lehetôsége nem csak a betegeknek, de az ôket kezelô orvosoknak is komoly gondot jelent.

A legfontosabb két kockázati tényezô a fennállás idôtartama és az anatómiai lokalizáció.

10 éves betegség fennállás estén mintegy 1%-ban, de 30 éves fennállás esetén már 14%-ban kimutatható carcinomás elváltozás. Leggyakrabban a teljes vastagbelet érintô pancolitisben, vagy a léphajlatot proximalisan meghaladó colitises folyamatokban alakul ki. Az átlagpopulációban elôforduló rákhoz viszonyítva ilyen esetekben a veszélyeztettség kb. 20-szoros.

Primer sclerotizáló cholangitis -szel társult colitises betegben az epeúti rák is gyakoribb.

A carcinogenezisben van néhány különbség: típusosan ilyenkor nem protrudaló laesióból fejlôdik ki, hanem a mucosa síkjában plaque-szerűen képzôdik vagy ún. Dysplasiahoz asszociált laesio vagy massa (DALM) formájában jelentkezik. Felismerése és objektív kimutatása nehezebb.

Az életkor kb. 10 évvel alacsonyabb, mint a sporadikus vastagbélrák esetén (negyvenes évekre tehetô). Egyenletesebben oszlanak el a vastagbél területén.

Mivel idült gyulladásos fázisban a submucosa lényegében eltűnhet, az atrophiás nyálkahártya a lamina muscularis proprián fekszik, így a daganat gyorsabban átér a bélfalon. Ezzel is magyarázhatók a resectiók késôi rossz eredményei.

Crohn betegségben is hasonló mértékű a malignizálódás kockázata, mint CU-ban. A gyakori resectios műtétek miatt viszont kevesebb heg jut el a carcinoma képzôdés idôszakáig. Az anorectalis fekély, induratio, fistula, strictura ugyanúgy carcinoma manifesztációra utalhatnak, mint a fentibb bélszakaszok hasonló elváltozásai. Vékonybélen megjelenô carcinomás elvátozások jelentôsen gyakoribbak, mint az átlagpopulációban.

A 10 évnél régebben fennálló extensiv colitis ulcerosás betegek ellenôrzést igényelnek.

Az ún. surveillance colonoscopos-biopsias vizsgálatok kínálnak számunkra szűrési lehetôséget.

A gyakorlatban: pancolitisben 8-10 év, bal oldali colitisben 13-15 év betegségtartam idején célszerű a colonoscopos szűrôvizsgálatok megkezdése. (Panaszmentes betegen legalább 2 évente _ sorozatbiopsiák elvégzése).

Súlyos fokú dysplasia, vagy endoscoposan DALM lelettel kísért enyhe dysplasia esetén colectomia indokolt.

A fenti periodikus szűrési program munka- és idôigényes, költséges, sok hibalehetôséggel jár, találati aránya kicsi. Alkalmazása mégis indokolt, mert jelenleg nincs jobb, és bizonyítható, hogy bevezetése óta a colitis carcinomák halálozási aránya csökkent.

A családorvos és a gasztroenterológus konzultáns közös feladatai a CRC prae-operatív ellátásában

A colorectalis daganat gyógyításának három szakaszát különíthetjük el:

A preoperativ ellátás részletezése elôtt pár szóval említést kell tennünk a megelôzésrôl és a szűrésrôl, hiszen ezen feladatok a családorvos számára is alapvetôek.

A colorectalis daganatok eredményes gyógyításának alapvetô feltétele, hogy a daganatot a lehetô legkoraibb stádiumban ismerjük fel. Ezt a célt szolgálja a veszélyeztetett lakosság rendszeres szűrése, valamint az e betegcsoportba be nem sorolható populáció iniciális panaszainak helyes értékelése. Széles körű felvilágosító munkával el kell érni, hogy a betegek kellôképpen értékeljék az iniciális tüneteket, és ezt követôen forduljanak háziorvosukhoz, akik a szükséges vizsgálatokat el tudják végezni, végeztetni.

A colorectalis cc-k 80%-a vérzik. Ha 100 emberbôl 4-5 beteg bélvérzésben szenved, akkor fel kell kutatni. Az orvos nemcsak azokért a betegekért felelôs, akiket ismer, hanem azokért is, akiket nem ismer. Minden betegnek joga van ahhoz, hogy az ô betegségét minél koraibb stádiumban felismerjük és kezeljük.

Mit tehet a háziorvos addig, amíg nincs megteremtve az egész lakosságot átfogó szűrési program lehetôsége? Gasztroenterológus partnerével együtt ismernie és betartania kell a CRC magas kockázatú predesztinált egyedeinek megfigyelését, az iniciális tünetekkel jelentkezô betegek kivizsgálásának szabályait, a praeoperativ szomatikus és psychés elôkészítés kellô empátiával, és megfelelô önmérsékléssel gyakorolt alapelveit.

A CRC- kivizsgálás menete: a kivizsgálás során három alapvetô kérdésre kell a lehetô legpontosabb választ megadnunk:

A kivizsgálás menete _ on-és rectumdaganat eltérô biológiai viselkedése miatt _ kissé különbözô

Mivel a rectumdaganatok elsôsorban lokális-környezeti-infiltrációra hajlamosak, a lokális terjedés vizsgálatára intrarectalis ultrahangvizsgálat, kismedencei CT végzendô.

Az általános, a cardiopulmonális, a renalis és a haematológiai kivizsgálás a műtéti teherbíró képesség felmérése és megítélése céljából nélkülözhetetlen.

Akár colon, akár rectumdaganatot diagnosztizálunk, a műtét abszolút indikált. A colorectalis daganatok kezelésbe vételekor igen fontos tisztázni, hogy a betegség természetes biológiai lefolyásában hol tart, azaz milyen kiterjedtségű, stádiumú. Ez a besorolás szolgál támpontként mind a kezelési taktika megválasztásában, mind a prognózis megítélésében.

A praeoperativ staging 75-80%-os tájékozódást tesz csak lehetôvé, de megállapítása alapvetôen fontos, különösen a rectum malignus folyamatainál, mivel itt műtét elôtt irradiatios kezelés is szóba jöhet.

Ideális lenne: hogy a pontos TNM meghatározást követôen onkológiai team (gastro-enterológus, sebész, pathológus, radiológus, onkológus) pontos tervet készítsen a beteg kezelésérôl, így kerül a beteg a sebészetre, majd onnan vissza.

A preoperativ sugárkezelést leginkább 25-45 Gy összdózissal végzik. Különbözô centrumokban a fluorouracyl adagolása nagyon eltérô. Preoperativ irradiatiót követôen 3-6 hét múlva kerül sor a műtétre.

Svéd és amerikai közlemények szerint a rövid idô alatt leadott kisdózisú, műtét elôtti irradiatió (20-25 Gy 4-5 frakcióban) utána azonnali műtéttel (2 napon belül) kevés mellékhatás és alacsonyabb költségek mellett ugyanúgy bizonyította hatásosabb voltát az egyedüli operációval szemben, mint a „hosszú" preoperativ irradiatió.

A lokális recidíva arányában a neoadjuváns radiotherápia jobb, mint az adjuváns radiotherápia + kemotherápia. A primeren irresecabilis rectumcarcinomák neoadjuváns kezelése hatásosabb, mint a kérdéses műtét és az azt követô adjuváns kezelés.

Összefoglalva: A colorectalis rák okozta halálozás nemcsak a betegek szűrésével, a korai felismeréssel, hanem a pontos preoperatív TNM meghatározással és az ezt követô adekvát therápia alkalmazásával is csökkenthetô, ill. a betegek túlélése növelhetô.

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Created by Spinerette Information Systems 2000.