Zámolyi Antiarrhytmiás gyógyszerek

Hivatkozás: www.medlist.com/HIPPOCRATES/II/6/387.htm

1970 óta ismerjük az antiarrhythmiás gyógyszerek Vaughan Williams által összeállított osztályozását, amely a gyógyszerek izolált, normális szívizom preparátum transmembrán akciós potenciáljára való hatásán alapul.1 1972-ben Singh és Vaughan Williams annyiban módosította az eredeti osztályozást, hogy negyedik önálló osztályként beletették a calcium csatorna blockoló verapamilt.2 Az eredeti osztályozást késôbb Harrison tovább módosította azzal, hogy a natrium csatorna blockolókat további A, B és C alosztályokra bontotta az akciós potenciál idôtartamára (repolarizációra) való hatás alapján.3

I. osztály: Nátrium csatorna (gyors) blockolók – ingerületvezetést lassítják

II. osztály: Béta – adrenerg receptor blockolók: metoprolol, atenolol, propranolol és mások

III. osztály: Kálium csatorna blockolók – repolarizációt nyújtók: amiodaron, sotalol, bretylium, NAPA (N- acetyl – procainamid)

A Na – csatorna blockolók a csatorna három funkcionális állapotát (aktivált, inaktivált, nyugvó) figyelembe véve (modulált receptor hipotézis) az aktivált nátrium csatornához kötôdnek, kivéve az I/B szereket. Nyugvó csatornához ezek a szerek nagyon kis affinitással kötôdnek. A gyors Na – csatornák gátlásának és újra megnyílásának a kinetikáját („onset” és „offset” kinetika) idôállandókkal jellemzik, amelyek a szer nátrium – csatornához való kötôdésének és leválásnak a sebességét mutatják. Az I. osztályba tartozó szerek idôállandói nagyon különböznek egymástól. Az I/B szereknél nagyon kicsik ezek az értékek, tehát ezekre a csatornához való gyors kötôdés és gyors leválás jellemzô, ami a többi szerhez képest kisebb proarrhythmiás aktivitást eredményez. Az I/C szerek közül a flecainid, encainid és lorcainid idôállandói hosszúak, ezek lassan kötôdnek és lassan válnak le a csatornákról. Az I/A szerek közbülsô helyet foglalnak el az I/B és I/C szerek között. A propafenon sajátos helyet foglal el, mert a kötôdési kinetikája lényegesen kisebb, mint a többi I/C szereknél, viszont a leválási kinetikája hasonló velük. Propafenonban az I/A és I/C szerek kinetikai sajátságai ötvözôdnek.

Az antiarrhythmiás szerek másik nagy csoportját a kálium – csatorna blockolók képezik, amelyek a repolarizáció, illetve az akciós potenciál idôtartamát nyújtják. Valamennyi I/A és fôként III. osztályba tartozó szer az ún. „delayed rectifier” kifelé irányuló kálium áramot gátolja. Újabban tisztázódott, hogy az akciós potenciál kettes, plateau fázisában működô kifelé irányuló kálium áramot (Ito) az I/A szerek mellett a III. osztályba tartozó tedisamil és a kémiailag rokon bertosamil jelentôsen gátolja. Ez a magyarázata annak, hogy ezek a szerek supraventricularis tachyarrhythmiákban kifejezetten hatásosak.

Ez a klasszikus osztályozás széles körben elterjedt, ma is jól használható a klinikai gyakorlatban, segítséget ad az antiarrhythmiás gyógyszerek közötti eligazodásban.

A továbbiakban a jelenleg hazánkban kapható antiarrhythmiás gyógyszereket ismertetjük.

A leggyakrabban használt antiarrhythmiás szer – fôleg az USA-ban – a lehetséges proarrhythmiás hatása ellenére.5 A quininrôl már a 18. században ismert volt a hatása palpitatiokban, de a d – stereoisomer quinidin kis dózisban is sokkal effektívebb, bár veszélyes idiosyncrasiás reakciót okozhat.

Orális adáskor teljesen felszívódik és az agy kivételével gyorsan eloszlik a szövetekben. A quinidin sulfat dózisa 200 -400 mg 3x – 4x naponta, a stady – state concentrációt 24 órán belül éri el. A hosszú hatású készítmények adásakor a plasmakoncentráció hasonló, mint a rövid hatású szerek alkalmazásakor. A quinidin plasmakoncentrációjának a monitorozása hasznos, mert a farmakokinetikai tulajdonsága betegrôl – betegre változik.

Az eliminációs felezési ideje 3 – 19 óra. 15 – 40%-a a vesén keresztül változatlanul ürül, míg a maradék a cytochrom CYP3A4 által katalizált hepaticus 3 – hydroxyláción és N – oxygenation esik át. Az így keletkezett 3 – hydroxyquinidin és quinidin – N – oxid elektrofiziológiailag kevésbé aktív, mint a quinidin sulfát. 50-95%-a plasmafehérjéhez kötôdik. A felezési idejét a veseelégtelenség megnyújtja.

A quinidin deprimálja az akciós potenciál felszálló szárának a sebességét, gátolja a gyors befelé irányuló nátrium áramot. Frekvencia dependens módon viselkedik, vagyis ez a hatása kifejezettebb gyors ingerlési frekvencián. Gátolja a kálium csatornákat is („delayed rectifier” kálium áramot), elsôsorban a gyors komponenst (Ikr). Az Ikr csatornát kódoló gén a HERG (human ether – a – go – go – related gene), aminek a mutációja felelôs néhány beteg kongenitális hosszú QT szindrómájáért, ami potenciális mechanizmusa lehet a quinidin okozta szerzett QT megnyúlásnak is. A delayed rectifier kálium áram ultrarapid komponensét is gátolja a quinidin, ezzel magyarázható a kedvezô hatása pitvarfibrillatioban.

A quinidin a csatornák belsô felszínéhez kötôdik. Alacsony frekvencián fordított frekvencia dependens módon fôleg a kálium csatornához kötôdik és a repolarizációt nyújtja, míg magasabb frekvencián frekvencia dependens módon a nátrium csatornához kötôdik.

A sinuscsomót deprimáló hatásának klinikai következménye csak sinuscsomó dysfunctioban van. Vagolyticus hatása miatt az AV csomó vezetését facilitálhatja, ezért pitvarfibrillatioban vagy még inkább pitvari flatternben a kamrafrekvenciát megnövelheti. Emiatt quinidines cardioversiokor AV csomót lassító szert (béta – blockoló, calcium – csatorna blockoló) is kell adnunk. A quinidin lassítja az ingerületvezetést és növeli a pitvari és kamrai refrakter periódust, emiatt pitvari és kamrai ritmuszavarokban is hatásos.

Pitvarfibrillatioban a sinus ritmus helyreállításában effektív, de potenciálisan veszélyes, ezért a beteg megfigyelése szükséges. A 10 napon belül fellépett pitvarfibrillatioban a sikeres kardioverzio aránya 80%, míg a krónikus pitvarfibrillatio kardioverziója csak 10-15%-ban eredményes. Leginkább a sinus ritmus fenntartására használják, fôleg második vonalbeli szerként. Elsôsorban a pitvardilatációval járó állapotokban hatékony. 1970 és 1984 között végzett 6 randomizált, kontrollált vizsgálat meta-analysise alapján a quinidin a betegek felében tartja fenn a sinus ritmust a kardioverzio utáni évben, szemben a kontrol csoport 25%-os sinus fennmaradásával. Két vizsgálatban a hatása megegyezett a sotaloléval, az amiodaronhoz képest azonban kevésbé effektív.6,7 Arra viszont nincs adat, hogy az alacsony dózisú (< 200 mg/nap) amiodaron hatásosabb-e a quinidinnél. A flecainiddel a hatása 239 betegen történt vizsgálatban megegyezett.8

Kamrai ritmuszavarokban a quinidin kevésbé hatásos. A kamrai kontraktilitást lényegesen nem befolyásolja, a szívelégtelenséget nem rontja. Az ESVEM és CASCADE vizsgálatban a sotalol és az amiodaron effektívebbnek bizonyult, ezért ma a quinidinnek csak korlátolt szerepe van a kamrai ritmuszavarokban.

Több mint 70 éve tudott, hogy a quinidin syncopet is hirtelen halált okozhat. Legtöbbször torsade de pointes típusú polymorf kamrai tachycardiát okoz, független a dózistól és a kezelés idôtartamától. A másik proarrhythmiás hatása ritkább, ez az incessant, monomorf kamrai tachycardia, amely extrém magas plasmakoncentráció esetén lép fel.

A torsade de pointes elôfordulása 1.5 – 8% / beteg év, de ez a szám alábecsült. Legtöbbször a kezelés megkezdése után jelentkezik, fôleg a sinus helyreállása utáni 24 órában relatíve bradycardiás betegeken. A kezelés késôbbi fázisában akkor fordul elô, ha hypokalaemia, hypomagnesemia jelentkezik, vagy digitálissal történt együttadáskor. Gyakoribb nôkön, mint férfiakon, aminek az oka az oestrogén-függô késôi repolarizáció lehet. A korrigált QT megnyúlás (hosszabb, mint 550 msec) a gyógyszer elhagyását jelenti azzal a megjegyzéssel, hogy a QR intervallum nem sensitiv és nem specifikus a quinidin toxicitás jelzésére. A terhelés hatására paradoxan nyúló korrigált QT intervallum jobban jelezheti a torsade veszélyt.

A quinidint kórházban kell elkezdeni, torsade szempontjából magas rizikójú betegeken (idôs beteg, megromlott kamrafunkció) lehetôleg ne alkalmazzuk, vagy csak szoros observatio mellett.

A Coplen-féle meta-analysis szerint a pitvarfibrillatio profilaxisára adott quinidin a kontroll csoporthoz képest a mortalitást megnövelte (2.9% vs.o.8%). Ezeket az adatokat azonban a klinikai gyakorlat szempontjából óvatosan kell kezelni, mert alacsony volt az összmortalitás, sok beteg kapott digitálist is és a betegek több mint felének rheumás szívbetegsége volt. Kétségtelen azonban, hogy a SPAF vizsgálatban (warfarint hasonlítottak össze aspirinnel pitvarfibrillatioban) az antiarrhythmiás szert szedôk (kb. 60% quinidint szedett) a teljes mortalitás és az arrhythmia halál 2,5-szerese volt a gyógyszert nem szedôkhöz képest.9 Az ESVEM vizsgálatban kamrai ritmuszavarban szenvedô betegeket vizsgáltak, és quinidin okozta torsade elôfordulás alacsonyabb volt, mint sotalol mellett. A Flecainide Multicenter Atrial Fibrillation studyban a quinidint és flecainidet kapó betegeken életveszélyes proarrhythmia nem lépett fel az egy éves megfigyelési periódus alatt. Az újabb prospektív vizsgálatok szerint a quinidinnel kapcsolatos rizikó megegyezik a többi antiarrhythmiás gyógyszerrel.

A nem kardiális mellékhatások között a gastrointestinális tünetek dominálnak, fôleg a sulfát okozta hasmenés lehet jelentôs. Immunmediált thrombocytopenia, leukocytoclasticus vasculitis és systemas lupus erythematosus fordulhat elô.

A gyógyszerinterakciók között legfontosabb a digoxinnal való interakció, a quinidin emeli a digoxin plasmaszintjét. Hasonlóan nôhet a warfarin, procainamid, nifedipin és propranolol koncentráció. Az amiodaron, cimetidin, verapamil viszont a quinidin koncentrációját emeli.

A procainamid quinidin-szerű antiarrhythmiás szer, amely supraventricularis és kamrai ritmuszavarokat egyaránt supprimál. A két szer hasonló elektrofiziológiai tulajdonsággal bír, de a klinikai hatásuk mégis különbözik egymástól. Intravénásan vagy orálisan alkalmazható, de a krónikus orális adás gyakori mellékhatást eredményez.

A befelé irányuló nátrium csatornát blockolja, ezáltal lassítja a vezetést és megnyújtja az akciós potenciál idôtartamát illetve az effektív refrakter periódust. Kevésbé vagolyticus, mint a quinidin. Megnyújtja a PR és QRS intervallumot, de a Qtc-t kevésbé nyújtja, mint a quinidin. A procainamid aktív metabolitja az N – acetylprocainamid (NAPA), amely III-as hatással rendelkezik.

Az abszolút biológiai hozzáférhetôsége 83% fiatal egészséges embereken. A plasma csúcskoncentráció 2 órán belül jelentkezik. Egészségeseken az átlagos plasma felezési ideje 3.4 óra, függ a vesefunkciótól és az acetylator fenotípustól. Az emberek gyors vagy lassú acetylatorok lehetnek, aminek fontos klinikai konzekvenciája van, mert a lassú acetylatorok esetében nagyobb valószínűsége van a procainamid indukálta systemas lupus erythematosus kialakulásának. A NAPA és a procainamid koncentrációjának az aránya határozza meg jó vesefunkció esetén az acetylator státuszt. Ha az arány egyenlô, vagy nagyobb, mint egy, akkor ez gyors acetylator fenotípust jelent. A procainamid eliminációja csökken renalis dysfunctio, krónikus májbetegség, idôs kor és pangásos szívelégtelenség esetén. A cimetidin és ranitidin szintén csökkentik az eliminációját és növelik a szérum koncentrációját. Az amiodaron növeli a procainamid és a NAPA szérum koncentrációját, a két szer együttadása tovább növeli a QRS idôtartamát és a Qtc intervallumot, kombinációjuk veszélyes lehet. Trimethoprim, csökkenti a procainamid és a NAPA renalis clearance-t, ezért a procaimaid dózisát trimethoprim adásakor felére kell csökkenteni. Az alkohol – fôleg lassú acetylatorok esetén – csökkenti a procainamid felezési idejét.

A proarrhythmia rizikó procainamid adásakor alacsony, de ne adjuk hosszú QT szindrómában vagy hypokalaemia esetén. A leggyakoribb mellékhatás a lupus-szerű szindróma jelentkezése. Több mint egy éves kezelés esetén 15-25%-ban fordul elô. Legtöbbször enyhe arthralgiával kezdôdik, ami progrediálhat arthritisbe, pleuralis és pericardialis folyadékgyülembe, még cardialis tamponád is elôfordulhat. A veseérintettség azonban ritka. A procainamid elhagyásával a szindróma reverzibilis. A betegek több mint 70%-ában antinuclearis antitestek jelennek meg és neutropenia és agranulocytosis is jelentkezhet. A gastrointestinalis és neurológiai tünetek sem elhanyagolhatók.

Az orális procainamid dózis 2-6 gr/nap, de ritkán napi 12 gr adására is szükség lehet. Az utóbbi idôben a perorális procainamid adását nem javasoljuk. A kamrai tachyarrhythmiák és a WPW-s széles QRS-ű pitvarfibrillatio akut ellátására az intravénás adás javasolt. A telítô adag 10-15 mg/kg, aminek a sebessége a 25 mg/percet ne haladja meg. A fenntartó infúziós kezelés során 1-4 mg/perc az ajánlott dózis. Hypotonia, QRS kiszélesedés, Qtc nyúlás és arrhythmia súlyosbodás léphet fel.

Az elsô generációs antiarrhythmiás szerek közé tartozik, az I/A szerek közül a legerôsebb negatív inotrop és anticholinerg hatással rendelkezik, ez szab gátat alkalmazhatóságának.

Elektrofiziológiai tulajdonságai hasonlóak a quinidinhez és a procainamidhoz, a pitvari és a kamrai myocardiumra való hatás vonatkozásában. Direkt módon csökkenti a sinus frekvenciát, de a vagolyticus hatása dominál és ezért enyhén növeli a szívfrekvenciát.

A proteinhez való kötôdése szérumkoncentráció-függô. A fehérjéhez kötött és nem kötött disopyramid együttes biológiai hozzáférhetôsége 52%, a csúcskoncentráció 0.5-2 óra múlva jelentkezik, a felezési ideje 7 óra. A clearance csökken csökkent veseműködés, májbetegség, pangásos szívelégtelenség esetén és idôs korban.

A mellékhatások között a veszélyes kamrai arrhythmiák 1%-os elôfordulása, a kifejezett negatív inotrop és anticholinerg hatása emelendô ki, ami miatt csökkent bal kamra dysfunctio esetén nem adható, és a betegek nagy része a mellékhatásokat nem tolerálja. Ezért sinuscsomó betegségben, hypertrophiás cardiomyopathiában és vago – vasalis syncope esetén adhatjuk.

Korábban a leggyakrabban használt intravénás antiarrhythmiás szer volt. Kizárólag a kamrai arrhythmiák kezelésére alkalmas. Újabban kiderült, hogy profilaktikus adása acut myocardialis infarctusban nem javasolt és a nem acut ischemiához társuló kamrai tachycardiában az effektivitása nem több mint 20%-os.

A kifejezett hepaticus first – pass elimináció miatt csak intravénás formában adható. Intramuscularis adáskor a terápiás koncentráció leggyorsabban a musculus deltoideusba történô adáskor jelentkezik.

Intravénás bolust követôen a lidocain szervezetben történô eloszlása a kétrekeszes modellt követi. Az elsô fázisban a lidocain gyorsan eloszlik a jól perfundált szövetekben – szív, agy, vese és tüdô – (centrális rekesz), amely egészséges önkénteseken kb. 30 percig tart. Az antiarrhythmiás hatás a centrális rekeszben lévô koncentrációval arányos. A második fázisban a lidocain sokkal lassabban oszlik el a zsírszövetben és a vázizomzatban (perifériás rekesz). Ebbôl a rekeszbôl a keringésbe történô visszajutás sokkal lassúbb és a szer eliminálódik. A terminális eliminációs félideje 1.5-1.8 óra egyszeri bolus beadása után. Az idôfüggô farmakokinetika miatt a 24 vagy több órás infúziós kezelés során a felezési idô 3 órára nô és a clearance csökken.

A lidocain a májban extenzíven metabolizálódik, aminek a mértékét primeren a hapaticus véráramlás határozza meg. Ez utóbbi viszont a perctérfogattól függ. A lidocain metabolitok (monoethylglycinexylidine, MEGX és glycinexylidine, GX) felelnek az antiarrhythmiás hatások mellett a görcsöket okozó toxikus tünetekért és mellékhatásokért.

Szívelégtelenségben és májbetegségben, idôs korban a lidocain clearance csökken, veseérintettség viszont a lidocain farmakokinetikáját nem befolyásolja. Fontos tudni, hogy több béta blockoló, mint a propranolol és metoprolol befolyásolja a lidocain pharmacokineticáját. A propranolol 40%-kal csökkenti a lidocain clearance -t és növeli a felezési idejét, aminek a magyarázata az, hogy a propranolol gátolja a lidocain direkt metabolismusát és csökkenti a hepaticus véráramlást.

1- 2 mg/kg i.v. bolus adása után 1-4 mg/perc dózisban infúzióban adható. Bradycardia, AV block, hypotensio és központi idegrendszeri tünetek jelentkezhetnek. 4.5 mg/kg m.deltoideusba történô adása után 5 perccel a kamrai extrasystolék száma 75%-kal csökken és ez a hatás az i.m. adás után egy óráig fenntartható.

A mexiletin strukturálisan és elektrofiziológiai hatást illetôen a lidocainhoz hasonlít. Eredetileg mint antikonvulzív szert fejlesztették ki, késôbb derült ki antiarrhythmiás hatása, amely csak a kamrai ritmuszavarokban érvényesül.

Rövidíti az akciós potenciál idôtartamát és az effektív refrakter periódust, de növeli a refrakter periódus és akciós potenciál idôtartam arányát. Minimális hatása van a sinus csomóra és a pitvari myocardiumra. Jelentôsebb bradycardiát csak sinuscsomó betegségben okoz. Nem befolyásolja az AH és HV intervallumot, a QRS és QT távolságot sem nyújtja. Óvatosság csak infra – His vezetési zavar esetén szükséges, ilyenkor a vezetést tovább ronthatja. A járulékos kötegekre való hatása változó, vannak adatok arra vonatkozóan, hogy növeli a járulékos köteg anterográd és retrográd refrakter periódusát.

Mivel minimális a hepaticus first – pass metabolizmusa, ezért az abszolút biológiai hozzáférhetôsége a mexiletin kapszulának átlagosan 80-87%. A felszívódása a dózistól független, a csúcskoncentrációt 2-4 óra múlva éri el. 70%-ban fehérjéhez kötôdik. A májban aktívan metabolizálódik, a metabolitjai farmakológiailag nem aktívak. Eliminációs felezési ideje átlagosan 12 óra, amely megnôhet a myocardialis infarctus acut szakában. 10-20%-a változatlanul ürül a vizelettel normális vizelet pH esetén, de csökkenthet, ha antacidákkal alkalizálódik a vizelet. Fontos, hogy a mexiletin terápiás szélessége kicsi. Krónikus májbetegség és súlyos pangásos szívelégtelenség esetén a mexiletin clearance csökken. A rifampin, phenytoin és a cigarettázás rövidíti az eliminációs felezési idejét. A mexiletin jelentôsen megnyújtja a theophyllin felezési idejét és csökkenti a clearance-ét.

A betegek 20-30%-ában nem tolerálható mellékhatást okoz. A gastrointestinális tünetek – hányinger, hányás – a leggyakoribbak, de a központi idegrendszeri mellékhatások sem elhanyagolhatók. A cardialis mellékhatások közül a bradycardia, hypotensio és átmeneti AV block említendô. A torsades de pointes elôfordulása nagyon ritka. Az IMPACT vizsgálatban postinfarctusos betegek kamrai arrhythmiájára való effektivitását vizsgálták, és kiderült, hogy a placebo csoporthoz képest ugyan matematikailag nem szignifikánsan, de növelte a mortalitást. Mai ismereteink szerint a postinfarctsuos kamrai extrasystolek kezelése mexiletinnel nem indokolt.

A kezdô dózisa 3 x 200 mg, amely 3-4 naponként emelhetô, a maximális effektív dózisa 1200 mg/nap. A betegek nagy része azonban a napi 600 mg-nál nagyobb dózist nem tolerálja.

Az 1950-es évekig antikonvulzív szerként alkalmazták, amikor kiderült, hogy a kamrai tachycardiát sikeresen képes supprimálni. Az antiarrhythmiás hatása ennek ellenére a mai napig vitatott. Általában az intravénás alkalmazása ajánlott. Elektrofiziológiai szempontból quinidin-szerű I/A és lidocain-szerű I/B tulajdonságokkal rendelkezik. Állatkísérletes adatok szerint csökkenti a spontán diastoles depolarizációt és supprimálja a digitalis okozta utódepolarizációt. Fontos tulajdonsága, hogy a központi idegrendszer sympathicus centrumát supprimálja, ezáltal a szív sympathicus idegvégzôdéseiben csökkenti a sympathicus aktivációt.

Mostanában az adása klinikai gyakorlatban háttérbe szorult, elsôsorban a digitalis intoxicatio okozta pitvari és kamrai arrhythmiákban adhatjuk. Használható szívműtétek utáni kamrai ritmuszavarokban, torsades de pointes kamrai tachycardiákban. I.v. dózisa 7.5-10 mg/kg, maximálisan 50 mg/perc adható a tensio ellenôrzése mellett. Neurológiai tünetek is jelentkezhetnek a hypotensio mellett. Per os adásra ritkán kerül sor, a fenntartó dózis 300-500 mg/nap.

1970-ben szintetizálták elôször és Németországban 1977-ben kezdték elôször alkalmazni a klinikai gyakorlatban. A klinikai vizsgálatok szerint kamrai és supraventriculáris arrhythmiákban egyaránt effektív, beleértve a WPW szindrómát is. Általában jól tolerálható, biztonságos szer, de az AV vezetést ronthatja és negatív inotrop hatása miatt szívelégtelenségben történô adása óvatosságot igényel.

Fô hatása az ingerületvezetés lassítása, de pitvari tachyarrhythmiában a refrakter periódust is megnyújtja. A sinuscsomó funkcióra nem hat, az AV vezetést (AH és HV intervallum) megnyújtja. A PR intervallumot és a QRS szélességet növeli. A járulékos köteg anterográd és retrográd refrakter periódusát megnöveli. Enyhe béta blockoló (propranolol aktivitásának 1/40-e) tulajdonsággal rendelkezik, ami kedvezô tulajdonság a többi I/C szerrel szemben. Gyenge Ca – csatorna blockoló hatása is van.

Az orálisan adott propafenon jól absorbeálódik. 150 mg adása után kb. 2 órával, 300 mg adása után 3 órával jelentkezik a szérum csúcskoncentráció.

Egyszeri 100-300 mg-os dózis felezési ideje 2-8 óra. A dózis és a steady – state koncentráció közötti összefüggés nem lineáris. Amikor a dózist 300 mg-ról napi 900 mg-ra emeljük, akkor a szérum koncentráció közel tízszeresére nô. Az eloszlása kétrekeszes modell szerint történik. 80-90%-ban fehérjéhez kötôdik.

A propafenon extenzíven metabolizálódik a cytochrom P-450 isoenzim révén. A tizenegy metabolitból kettô aktív, az 5-hydroxypropafenon és az N-depropylpropafenon. Két genetikailag meghatározott típusa van a propafenon metabolizmusnak. A betegek 90%-a extenzív metabolizáló, ami rövidebb eliminációs félidôvel, alacsonyabb plasmakoncentrációval és magasabb 5-hydroxypropafenon szinttel jár. A gyengébben metabolizáló betegeken az eliminációs félidô 10-32 órára nô.

A propafenonnal sok gyógyszer mutat interakciót, többek között a digoxin, warfarin, cimetidin és a béta – blockolók. Növeli a digoxin vérszintet, ezért annak a dózisát propafenon együttadáskor csökkenteni kell. A propafenon gátolja a warfarin (Syncumar) metabolizmusát, ezért nô a vérzésveszély. A propranolol és metoprolol plasmakoncentrációját emeli, ezért ezeknek a dózisát csökkenteni kell. A propafenon koncentrációját viszont a cimetidin emeli.

A propafenont a betegek általában jól tolerálják. A nem kardiális mellékhatások gyakoribbak, ezek közül az ízérzés változása (fémes íz, keserű szájíz), szédülés, fejfájás és gastrointestinalis tünetek a leggyakoribbak. A kardiális mellékhatások között az ingerületvezetési zavarok és a szívelégtelenség említendô. Proarrhythmia szempontjából a kamrai tachycardia ritka elôfordulása mellett a 3.5-5%-ban elôforduló pitvari proarrhythmiát kell megemlíteni. Pitvarfibrillatio kezelésekor pitvari flattern léphet fel széles QRS-sel, ami kamrai tachycardiát utánoz.

A propafenon indikációs területe változott az utóbbi idôben. Az ischemiás eredetű kamrai ritmuszavarokban adása háttérbe szorult, az idiopathiás kamrai tachycardiákban változatlanul ajánlható az adása. Supraventricularis tachyarrhythmiákban viszont a postinfarctusos betegek és a szívelégtelenség kivételével elsô szerként adható, elsôsorban pitvarfibrilláló betegeken a sinusritmus fenntartására. WPW szindrómában is jól alkalmazható. A 48 órán belüli friss pitvarfibrillatioban magas arányban érhetô el propafenonnal kardioverzio (2 mg/kg i.v. vagy 600 mg tabletta egyszeri bevétele). A fenntartó dózisa pár napos 3 x 150 mg-os adás után 2 x 300 mg. Ritkán és rövid ideig napi 900 mg is adható, ilyenkor az effektivitás nagyobb, de a mellékhatások is gyakoribbak.

Az ajmalin egy rauwolfia alkaloid, amely csak intravénásan alkalmazható. A prajmaline bitartrate viszont orális formában is effektív antiarrhythmiás szer. Sokan az I/A osztályba sorolják, de valójában I/C tulajdonságokkal rendelkeznek, vagyis az ingerületvezetést lassítják, megnövelik az AH és HV intervallumot. A prajmalint az USA-ban csak 1987-ben törzskönyvezték, fôleg Európában terjedt el. Jól tolerálható, jelentôs haemodynamikai változást nem okozó szerekrôl van szó.

Az i.v. ajmalin jól alkalmazható kamrai tachycardia szüntetésére. Kb. 60%-ban szünteti meg a tachycardiát, emellett a kedvezô hatása a frekvencia csökkentésében és a haemodynamikai állapot javulásában mutatkozik meg. A QRS kiszélesíti. Egyesek acut myocardialis infarctusban a kamrai tachycardia kezelésében effektívebbnek találták, mint a lidocaint. A WPW-s széles QRS-ű pitvarfibrillatio kezelésére is kiválóan alkalmas. Vannak kedvezô adatok a friss pitvarfibrillatio sikeres konverziójára vonatkozóan is. A keskeny QRS tachycardiák szüntetésében nem elsôként választandó szer lehet.

Az ajmalin tesztet több célból alkalmazhatjuk. Látens sinuscsomó betegség kiderítésére, WPW szindrómában a hosszú és rövid refrakteritású Kent nyaláb elkülönítésére (mostanában az alacsony szenzitivitás miatt nem használjuk), adenosinnal együtt a kettôs bypass kötegek felderítésére, ismeretlen eredetű syncope vizsgálatára, bifascicularis blockban a harmadik fasciculus vezetésének a megítélésére használhatjuk. Látens Chagas kórban az ajmalin manifeszt ekg eltéréseket provokálhat. Organikus szívbetegség nélküli pseudoischemiás mély negatív T-k magyarázata HV nyúlás lehet, emiatt késik a kamrai aktiváció, ami maga után vonja a repolarisatio változását is. Ha ajmalin hatására az AV csomótól distalis vezetés romlik, akkor a repolarisatio is hasonlóképpen romlik.

A prajmalin kamrai ritmuszavarokban való adása háttérbe szorult, viszont változatlanul adható WPW szindrómában és pitvarfibrillatioban a sinus ritmus fenntartására. A fenntartó adag ne haladja meg a napi 40 mg-ot.

Mellékhatásként a kezelés elsô heteiben intrahepaticus cholostasis, sárgaság léphet fel. Agranulocytosist és aplasticus anaemiát is leírtak. A cardiális mellékhatások közül szárblock és AV block kialakulását, széles QRS tachycardiát, mint proarrhythmiás hatást kell megemlíteni.

A béta blockolók a kardiovaszkuláris betegségek kezelésében nélkülözhetetlenek. Az egyik fô indikációs területük a supraventricularis és kamrai ritmuszavarok. A sokféle béta blockoló közül csak egyesek alkalmasak antiarrhythmiás kezelésre.

Milyen tulajdonságok különböztetik meg az egyes béta – blockoló szereket?

A béta – blockolók speciálisan gátolják a pacemaker sejtek adrenerg stimulációját és lassítják az ingerületvezetést az AV csomóban.

Ugyanitt a refrakteritást is növelik. A sinoatrialis vezetésre normálisan nem hatnak, csak vezetési zavar esetén. Ha nincs ischemia, akkor a pitvar, kamra, His – Purkinje rendszerre és a járulékos kötegekre a hatásuk minimális. Repolarisatiora a hatásuk változó, krónikus adáskor a Qtc megnôhet, de myocardialis ischemiában a hosszú QT-t csökkenti. Fontos hatásuk, hogy a repolarisatio diszperzióját csökkentik. Megnövelik a kamrafibrillatios küszöböt, ezért az életveszélyes kamrai ritmuszavarok kezelésében indokolt az adásuk, de nem ez a fô kezelés. Katekolamin szenzitív, terhelés indukálta idiopathiás kamrai tachycardiában a legeffektívebbek.

A supraventricularis ritmuszavarok közül az indokolatlan sinus tachycardiában indokolt az adásuk. Pitvari tachycardiában, flatternben és fibrillatioban a kamrafrekvencia csökkentésére használjuk. Nincs pitvari antifibrillatios hatásuk, a pitvari tachyarrhythmiákat nem szünteti és nem elôzi meg. A paroxysmalis junctionalis tachycardiákban (AVNRT, AVRT) ritkán használjuk, mert a szüntetésre vannak hatékonyabb szerek. WPW-s pitvarfibrillatioban kontraindikált az adásuk.

Komplex kamrai ritmuszavarokban – fôleg ischemiás szívbetegségben – elsôként választandó szerek, úgyszintén mitralis prolapsus szindrómában, hypertrophiás cardiomyopathiában és hosszú QT szindrómában. A kamrai extrasystolékat effektíven nem supprimálják, a hirtelen halál csökkentésében mégis fontos szerepük van a fokozott szimpatikus tónus csökkentése révén. Ott a leghatásosabbak, ahol a hirtelen halál rizikója a legmagasabb. A hatásmechanizmusuk nem teljesen tisztázott, annál hatásosabbak, minél jobban bradycardizálnak. Ebbôl következik, hogy a ritmuszavarok kezelésében elsôsorban a non – ISA tulajdonságú szereket alkalmazzuk.

A Mead Johnson Laboratories 1960-ban szintetizálta elôször a sotalolt. Sokáig mint béta – blockoló szer volt ismeretes, majd 1970-ben Vaughan Williams és Sing állatkísérletekben igazolták, hogy III. osztálybeli antiarrhythmiás tulajdonságokkal is rendelkezik. A klinikai gyakorlatban 1974 óta használják, de összefoglaló tanulmányok csak a nyolcvanas évek közepe óta jelentek meg. Fontos tudni, hogy a d,l – sotalol kettôs tulajdonsággal, béta blockoló (II.osztály) és kálium csatorna blockoló (III.osztály) hatással bíró antiarrhythmiás szer.

A racém sotalol kémiailag 4' -(2-isopropylamino-1hydroxyethyl) methanesulfonamide, amely két isomérrel (D és L) rendelkezik. A béta blockoló tulajdonságért az L isomér felelôs, a III-as hatásért a D és L isomér egyaránt. A II-s és III-as hatás dózisfüggô módon jelentkezik. A béta blockoló hatás már kis dózisban, a repolarizációt nyújtó III-as hatás viszont csak 160 mg/nap feletti dózis esetén jelentkezik. Ennek a dózisfüggôségnek klinikumban jelentôsége van. Idônként a kisdózisban adott sotalol jelentôs bradycardizáló hatást mutat, és nem tudjuk dózisemeléssel a replarizációt nyújtó hatást elérni. Ezt a dózis – hatás összefüggést egészséges önkénteseken Funck – Brentano 1991-ben cáfolta.

1. 14-40%-kal megnyújtja a sinus ciklust – a propranololhoz képest a bradycardizáló hatása kifejezettebb
2. csökkenti az AV csomó vezetését – nô az A-H intervallum (max. 43%-kal)
3. növeli az AV csomó effektív refrakter periódusát (ERP)

A d,l – sotalol nem hat a Na-csatornára, nem befolyásolja az ingerületvezetést. A QRS változatlan marad. Elektrofiziológiai szempontból a szív minden területére hat, megnyújtja a pitvar, AV csomó, His-Purkinje rendszer, kamra és járulékos köteg effektív refrakter periódusát (ERP). Ez utóbbi miatt a sotalol jól alkalmazható WPW szindrómában is. A bal kamra ERP- t 10-28%-kal, jobb kamra ERP- t 10-16%-kal növeli.

A sotalol nem befolyásolja az intraatriális (P-A intervallum) és His- Purkinje vezetést (H-V intervallum). Myocardiális infarctus után csökkenti a QT dispersiot, azaz homogénné teszi a kamra repolarizációját, aminek a ritmuszavarok megelôzésében jelentôs szerepe van. Cui és munkatársai összehasonlították az amiodaron, sematilide és a sotalol hatását a QT dispersiora. Azt találták, hogy mindhárom szer csökkenti a QT dispersiot, de szignifikánsan csak az amiodaron fejt ki ilyen hatást. A sotalol egyik legfontosabb elektrofiziológiai hatása, hogy növeli a kamrafibrillatios küszöböt. A sotalol antiarrhythmiás és antifibrillatios hatását illetôen azonban még sok a nyitott kérdés. Cobbe postinfarctusos kutyákon hasonlította össze a sotalol és a metoprolol hatását. A sotalol megelôzte vagy lassította a kamrai arrhythmiákat a kutyák 58%-ában, míg a metopolol csak 7%-ban. A sotalol szignifikánsan nagyobb akciós potenciál prolongációt idézett elô az infarctus zónában, mint a normális myocardiumban (41% vs 14%). Ez azt jelenti, hogy a sotalol szelektíven az ischemiás myocardiumra hat. Az antiarrhythmiás hatásért a III-as tulajdonság és nem a béta – blokád felelôs. Azonban a QTc nyújtás nem jelenti az indukált kamrai tachyarrhythmiák effektív szuppressziójának szignifikáns predikcióját. Ha a sotalol a III-as tulajdonságának köszönheti csak az effektivitását, akkor elméletileg a d-sotalol ugyanolyan effektív mint a d,l – sotalol. Kwan normális és ischemiás macska myocardiumokon igazolta, hogy a d,l – sotalol sokkal kifejezettebben emeli a kamrafibrillatios küszöböt, mint a d-sotalol. Ebbôl az következik, hogy az antifibrillatios hatásért elsôsorban a béta – blockoló tulajdonság felelôs és nem a III-as tulajdonság. Mivel nem növeli a defibrillatios küszöböt, ezért beültetett kardioverter – defibrillator esetén a betegnek inkább sotalolt célszerű adni, mint amiodaront, ami növeli a defibrillatios küszöböt.

A legfôbb probléma minden antiarrhythmiás gyógyszer esetében a proarrhythmia jelentkezése. Soyka 1288 beteg placebo kontrollált vizsgálata során – a betegek 85%-a kamrai arrhythmiában szenvedett – 4%-ban talált proarrhythmiát. A torsades de pointes incidenciája 2% volt. A proarrhythmia a betegek felében a rossz bal kamra funkcióval függött össze.

Az USA-ban az FDA 3257 beteg sotalol kezelése után engedélyezte a gyógyszer klinikai alkalmazását. Proarrhythmia 4.3%-ban fordult elô, a torsades de pointes 2.4%-ban jelentkezett. Ez utóbbi leggyakrabban (4.1%) azokban a betegekben fordult elô, akik malignus kamrai tachycardia, kamrafibrillaio miatt kapták a sotalolt. A pontfordulásos polymorph kamrai tachycardia fôleg pangásos szívelégtelenségben, alacsony ejectios fractio esetén fordult elô. A torsades de pointes dózisfüggô, az incidenciája jelentôsen > 320 mg/nap sotalol dózis esetén nô meg. A torsades de pointes 61%-ban a kezelés elsô három napján, 75%-ban az elsô hét nap során jelentkezett. Ezért fontos a gyógyszer adását kórházban elkezdeni.

Elméletileg a sotalolnak gyengébb a negatív inotrop hatása, mint a konvencionális béta – blockolóknak a korábban részletezett pozitív inotrop hatás miatt. 1288 beteg 1%-nál kellett a sotalol kezelést felfüggeszteni gyógyszerrel összefüggô pangásos szívelégtelenség miatt. Tudni kell azonban, hogy a betegek alacsony ejectios fractio esetén nem kerültek be a vizsgálatba.

A sotalol mellékhatásai elsôsorban a béta – blokáddal – bradycardia, hypotonia, fáradtság, bronchospasmus – vannak összefüggésben. Kamrai ritmuszavar miatti sotalol kezelés során a betegek 11-21%-ában kellett a kezelést mellékhatások miatt felfüggeszteni. Bradycardia miatt 3%-ban kellett a gyógyszeradást abbahagyni. A sotalol erôs negatív chronotrop hatása az effektív dózis elérését sokszor megakadályozza.

Mivel a sotalol affinitása a plasma proteinekhez alacsony, súlyos gyógyszer interakció ritkán fordul elô. Beszámoltak súlyos bradycardiáról flecainiddel, diltiazemmel való együttadáskor. Intravénás amiodaron és sotalol együtt jelentôs hypotensiot okozhat, mivel elmarad az amiodaron okozta reflexes tachycardia.

Az amiodaron az összes antiarrhythmiás szer közül a leghatékonyabb a kamrai és supraventricularis ritmuszavarok kezelésében. Ez a kiválósága feltehetôen abból adódik, hogy a kálium csatorna blockoló hatáson kívül alpha- és béta blockoló, Na – csatorna és Ca – csatorna blockoló hatással is bíró hibrid szer. Ez utóbbi miatt coronaria és perifériás vasodilatator hatással is rendelkezik.

A fô elektrofiziológiai hatása a szív összes területén – beleértve a járulékos köteget is – az effektív refrakter periódus nyújtása, az akciós potenciál idôtartamának a megnövelése révén.

A felszíni ekg-n QRS, QT és QU intervallumnyúlást eredményez és deformálja a T hullámot. Az intravénás amiodaron hatás különbözik a tartós perorális hatástól. Intravénás adáskor a III-as hatás még nem jelentkezik, csak béta – blockoló, Ca – csatorna blockoló és I/B hatás mutatkozik. Tartós adásakor sinus bradycardia és PR nyúlás léphet fel az AH intervallum növelése miatt.

Farmakokinetikáját illetôen teljesen különbözik a többi antiarrhythmiás szertôl. Orális adás estén a felszívódása lassú és extrém módon változó. A biológiai hozzáférhetôsége kb. 50%, de 22 és 95% között változik. Egyszeri orális adás esetén a csúcs plasmakoncentrációt 3-7 óra múlva éri el. Erôsen kötôdik a fehérjékhez. Aktív metabolitja a desethylamiodaron (DEA), amelynek az antiarrhythmiás hatása kifejezettebb, mint az amiodaroné. Eloszlásban háromrekeszes modellt követ. Az amiodaron és a DEA gyorsan eloszlik a plasmában, mint centralis rekeszben és könnyen bejut a perifériás rekeszbe, pl. a myocardiumba. A kiegyenlítôdés sokkal lassúbb a mély rekeszben, amit fôleg a zsírszövet képez. Az amiodaron kifejezetten zsíroldékony, és kifejezetten halmozódik a zsírszövetben, a májban, a tüdôben és a bôrben. A perifériás rekesz kb. 5 nap alatt telítôdik, míg a mély rekesz telítésére 3-10 hónap szükséges. Ez a magyarázata annak, hogy telítéskor – amíg a perifériás rekesz nem telítôdik, naponta 3-4-szer kell adni. Intravénás adáskor a myocardiumban 10-30 perc alatt eléri a maximális koncentrációt. Az eliminációs felezési ideje 40-100 nap között van. A myocardiumból gyorsan ürül – ezért a kezelés korai megszakításakor a ritmuszavar visszatérhet -, de a mély rekeszbôl való eliminációja fokozatos és lényegesen lassúbb. A tartós kezelés utáni abbahagyásakor a szöveti raktárakból sokáig kerülhet amiodaron a myocardiuma, ezért a ritmuszavar nem rekurrál.

Az amiodaron irreverzibilisen kötôdik a cytochrom P-450-hez, inaktiválja azt, ez magyarázza az amiodaron csökkent metabolikus clearance-t és a gyógyszer interakciókat. Vesék által nem választódik ki.

Az amiodaron a legeffektívebb szer az életveszélyes kamrai tachyarrhythmiák megelôzésében. Az elsô évben a betegek több mint felében hatásos, a második és harmadik évben azonban ez az effektivitás csökkenést mutat, négy év múlva már csak 20%-os. Empirikusan adható, mert a kezelés alatt gyakran váltható ki újra kamrai tachycardia, amely nem feltétlenül jelenti a tachyarrhythmia spontán jelentkezését. A naponta többször visszatérô kamrai tachycardia, kamrafibrillatio (elektromos vihar) kezelésének egyedüli szere. 30% alatti bal kamrai ejectios fractio esetén egyedül választható szer, sôt a systoles funkció javulását észlelték. A postinfarctusos tanulmányokban (EMIAT, CAMIAT) az amiodaron az arrhythmia halált szignifikánsan csökkentette, azonban az összmortalitás változatlan maradt.

Az amiodaron hatásos szer a juncionalis regularis tachycardiák kezelésében is, azonban ezekben a ritmuszavarokban a katéteres ablatio került elôtérbe. Pitvarfibrillatioban a sinus ritmus fenntartására is a legeffektívebb szer (elsô évben a betegek 70-85%-ában hatásos), az évek múlásával azonban itt is hatásvesztés mutatkozik. A gyakori mellékhatás miatt azonban a betegek jelentôs részében a gyógyszer elhagyása szükséges. Az alacsony dózisú elsô vonalbeli amiodaron kezeléssel kapcsolatban azonban kevés adat áll rendelkezésünkre.

Intravénásan az elsô 24 órában javasolt dózist korábban a kamrai ritmuszavarok kezelése című fejezetben ismertettük. A gyors intravénás adást óvatosan kell végezni, a Tween 80 oldószer hypotonizáló hatása miatt. Orálisan nagy dózisú telítésre van szükség, a hatásos plasma koncentráció kb. 7 nap után jelentkezik. A dózisok vonatkozásában nincs egységes protokoll, a kezdô adag 1200-2000 mg között változik, amit kb. 3 hét alatt kell fokozatosan pár napos idôközökkel napi 400-600 mg-ra csökkenteni. Supraventricularis ritmuszavarok és monomorf kamrai tachycardia esetén alacsonyabb dózisok javasoltak. Pitvarfibrillatio kezelésekor alacsonyabb fenntartó dózisra (200-400 mg) lehet szükség, ugyanis alacsony dózis mellett a szerv toxikus mellékhatások ritkábban jelentkeznek.

A legsúlyosabb nem cardialis mellékhatás a pneumonitis vagy alveolitis, amely tüdôfibrosishoz vezet. Fôleg nagyobb dózis (400 mg/nap felett) és hosszabb ideig tartó kezelés során jelentkezik. 1 hónapos és 9 éves kezelés után is leírták az elôfordulását, amely 2-7% között mozog, de több mint egy éves kezelés után az incidencia 11-15%-ra is nôhet. A háttérben immun-mediált mechanizmus mellett lipid tárolási rendellenesség is szóba jön, ugyanis az amiodaron a lysosomalis phospholipase-t gátolja. A betegek 25%-a belehal ebbe a mellékhatásba, az amiodaron azonnali elhagyása szükséges, a teljes javuláshoz több hétre van szükség.

Az amiodaron egy jódtartalmú benzofuran derivatum, amely strukturálisan a thyroxinhoz hasonlít. Ezzel magyarázható, hogy a betegek 2-5%-ában pajzsmirigy dysfunctio alakul ki, ami lehet hyper- vagy hypothyreosis. 200-400 mg dózis mellett a betegek kb. 10%-ában silent pajzsmirigy dysfunctio jelentkezik. Az amiodaron gátolja a thyroxin (T4) perifériás konverzióját trijodthyroninná (T3), ennek következtében nô a T4 szérum szint és csökkent a T3 szint. A szérum reverz T3 (RT3) szint nô. Több mint hat hónapos amiodaron terápia esetén a betegek többségében a TSH és a szabad T4 szint nô, a teljes T3 változatlan marad, de a szabad T3 csökken és az RT3 nô. Klinikailag hyperthyreoticus betegen a növekedett T3 szint megerôsíti a diagnózist, de a normális T3 érték nem zárja ki a hyperthyreosist. A TSH vizsgálat segít a diagnózisban, ha csökkent, akkor hyperthreosis, ha jelentôsen emelkedett, akkor hypothyreosis áll fenn. Hypothyreosis esetén nem szükséges az amiodaron elhagyása, hyperthyreosis esetén viszont igen, és a beteget propylthiouracillal kell kezelni. Az amiodaron kezelés korábban pajzsmirigy betegségben szenvedô betegen nem ajánlott.

Izomgyengeség, perifériás neuropathia, neurológiai tünetek, fôleg ataxia és tremor is elôfordulhat. A gastrointestinalis mellékhatások aránylag ritkán fordulnak elô, a májfunkciós enzimek emelkedését a betegek 10-20%-ában észlelték, 1-3%-ban tünetet okozó hepatitis is elôfordulhat.

Cornea depozitumok gyakorlatilag mindig jelentkeznek, a szer elhagyására csak homályos látás esetén van szükség. A betegek 5-15%-ában fotosensitivitás jelentkezik, a napnak kitett bôrfelület kékes elszínezôdésével.

A beteg utánkövetése során TSH és hepaticus enzim vizsgálatokra, mellkas rtg és légzésfunkciós vizsgálatokra van szükség az ekg elvégzése mellett.

A cardialis mellékhatások közül a sinus bradycardiát és az AV blockot kell kiemelni. Torsades de pointes kamrai tachycardia nagyon ritkán (1% alatt) fordul elô, fôleg akkor, ha I/A szerrel kombináljuk.

A gyógyszer-interakciók közül a legfontosabb, hogy az amiodaron növeli a plasma digoxin szintet, megnyújtja a prothrombin idôt, ezért a digoxin és a warfarin adagját csökkenteni kell. QT távolságot nyújtó szerekkel együttadva a torsade veszély nô, béta – blockolókkal és Ca – blockolókkal együtt pedig a bradyarrhythmia veszély fokozódik.

Mint antihypertenziv szer került elôször alkalmazásra, de kiderült, hogy gyors tolerancia alakul ki vele szemben, ezért ma csak kamrai tachyarrhythmiák kezelésére használjuk. Az adrenerg neuron blockoló szerek prototípusa. A hatása tulajdonképpen kémiai sympathectomia formájában nyilvánul meg, mivel az adrenerg neuronokban gátolja a noradrenalin felszabadulását. A Purkinje rostok és a kamrai munkaizomsejtek akciós potenciálját és a refrakter periódusát megnyújtja, vagyis III-as tulajdonsággal rendelkezik. A legfontosabb, hogy indirekt módon antifibrillatios hatással rendelkezik. Ezért elsôsorban kamrafibrillatio megelôzésére és kezelésére használjuk, és csak másodsorban adjuk refrakter kamrai tachycardiában. Ritkán torsades de pointes kamrai tachycardiában is kedvezô hatású lehet.

5-10 mg/kg dózisban intravénásan adható higított formában, minimálisan 8 perc alatt (15-30 perc inkább ajánlható), majd 1-2-3 mg/min dózisban infúzióban folytatható. A hypotonia veszély a legfontosabb.

Magyarországon még nem kaphatók az új tiszta III-as osztályú szerek, mint az ibutilid, dofetilid és azimilid. Legtöbb tapasztalat eddig az ibutilid fumarat-tal van, amely aktiválja a lassú Na – csatornát és gátolja az Ikr csatornát. Gyors akciós potenciál kiszélesedést okoz és nincs frekvencia dependens hatása. Csak intravénásan adható, elsôsorban a pitvari flattern konverziójára alkalmas, de a proarrhythmia gyakori.

Antiarrhythmiás hatásukat illetôen sok hasonlóságot mutatnak a béta blockolókhoz. A ritmuszavarok kezelésére csak a verapamil és a diltiazem jön szóba. A lassú típusú akciós potenciált mutató helyeken (sinuscsomó, AV csomó) hatnak. Dózistól függôen az AV csomóban blockolják a vezetést, mindkét irányban növelik az AV csomó effektív és funkcionális refrakter periódusát. A sinuscsomóra való hatást a reflexes szimpatikus hatás kiegyenlíti. Nincs hatásuk a pitvar, kamra és His – Purkinje rendszerre, kivéve a kamrai triggered aktivitású ritmuszavarait. Kivételt a bepridil képez, amely a Na – csatornát is blockolja, nyújtja a repolarisatiot, ezért torsade-t tud elôidézni.

Mivel az AV csomó anterográd pályáját blockolják, a keskeny QRS tachycardiák szüntetésére használjuk elsôsorban az i.v. verapamilt (5-10-15 mg). A verapamil és a diltiazem egyezô hatású. A tachycardia szüntetésében a 7.5 mg verapamil ugyanolyan effektív (85-90%) mint a 12 mg adenosin. A verapamil azonban hypotonizál, amit elôzetesen adott i.v. calciummal kivédhetünk. Széles QRS tachycardiában – egy speciális kamrai tachycardiától eltekintve – adása kontraindikált. WPW-s tachycardiát (AVRT) a verapamil szünteti, de pitvarfibrillatio léphet fel. Sinuscsomó és pitvari reentry tachycardiákban nem ilyen kedvezô a hatásuk. Multifokális pitvari tachycardiában (MAT) viszont kedvezôen csökkenti a pitvari és kamrai frekvenciát. Verapamil a tachycardiák szüntetésére jó, de a megelôzésre nem. Pitvarfibrillatioban és flatternben nem konverzióra használjuk, csak a kamrafrekvencia lassítására. Széles QRS-ű WPW-s pitvarfibrillatioban kontraindikált az adása.

Újabban igazolódott, hogy a diltiazem 15 mg/óra infúzióban a kamrafrekvencia csökkentésére szívelégtelenségben is adható.

A pitvarfibrillatio frekvencia kontrolljára az orális verapamil inkább ajánlott, mint a digitalis, mert az utóbbi csak nyugalomban csökkenti a kamrafrekvenciát. A verapamil a terhelési kapacitást is jobban növeli.

Kamrai arrhythmiákban ritkán adunk Ca – csatorna blockolókat. Az extrasystolékat nem supprimálják és nem hatnak a kamra és Purkinje rendszer refrakteritására és vezetésére. Spasmus okozta ischemiához társuló ritmuszavarokban indirekt módon kedvezô hatású lehet. Ischemiás kamrai ritmuszavarokban, acut myocardialis infarctusban nincs indikációja a Ca – blockolók adásának. Bizonyos idiopathiás kamrai tachycardia formákban azonban a hatásuk kedvezô lehet. Torsades de pointes kamrai tachycardiában a lassú Ca csatornáknak a korai utódepolarizáció létrejöttében szerepe lehet, ezért hypothyreosishoz és hypocalcaemiához társuló torsade kezelésében a verapamil is adható, de kevés klinikai adat áll rendelkezésünkre.

A Vaughan Williams osztályozásban nem szerepel a digitalis és az adenosin. Tudott, hogy a digitalis antiarrhythmiás hatással is rendelkezik. A digoxin az AV csomó vezetésének a rontásával pitvari tachyarrhythmiákban a kamrafrekvencia csökkentésére használható. I.v. adáskor a hatás 1 óra múlva jelentkezik, a maximális hatás pedig 5-6 óra múlva. Mivel a hatást a vagustónus növelésén keresztül éri el, permanens pitvarfibrillatioban elsôsorban csak nyugalomban kontrollálja megfelelôen a kamrafrekvenciát.

Az adenosin egy endogén nucleosid, amely a szervezet minden sejtjében megtalálható. A1(adenosin) receptor agonista, celluláris elektrofiziológiai hatása kompetitív és reverzibilis módon antagonizálható methylxanthinnal. Az A1 receptor stimulációjával hatást gyakorol az adenosin sensitiv kálium csatornákra és a ciklikus AMP termelésre azáltal, hogy gátolja a guanin nucleotid – kötô proteint (Gi). Az acetylcholinhoz hasonlóan stimulálja a specifikus nem idôfüggô kifelé irányuló kálium áramot a sinuscsomóban, a pitvarban és az AV csomóban. A pitvari myocytákban hyperpolarizációt és az akciós potenciál idôtartamának a csökkenését okozza. Emellett a diastoles depolarisatiot (fázis 4) is csökkenti a sinuscsomó és AV csomó pacemaker sejtjeiben. A sinuscsomó sejtjeiben az akciós potenciál felszálló szárára (O fázis) nem hat, de deprimálja az AV csomó N regiójában a O fázist, ezáltal lassítja a pitvar – kamrai átvezetést. Adenosin – sensitiv kálium csatornák nincsenek a kamrai myocytákban, ezért catecholamin stimuláció hiányában az adenosin nem hat a kamrára. Catecholamin jelenlétében azonban a kamrai myocardium is érzékeny az adenosinra, ami gátolja a catecholamin indukált befelé irányuló calcium áramot feltehetôen a cAMP termelés gátlásával.

Mivel anterográd AV csomó blockot okoz (AH intervallumot nyújtja a HV intervallumra való hatás nélkül), keskeny QRS tachycardiák szüntetésében elsô vonalbeli szer. 6-12 mg, ritkán 18 mg i.v. bolusban történô adása 90%-os effektivitással szünteti a paroxysmalis junctionalis tachycardiákat kedvezôtlen haemodynamikai – hypotonia, negatív inotropia – hatások nélkül. Elônye, hogy széles QRS tachycardiákban is beadható, de kevés kivételtôl eltekintve – catecholamin indukálta triggerelt aktivitású idiopathiás kamrai tachycardia – csak a supraventricularis eredetű tachycardiákat szünteti meg. Hatása 15-30 másodperc múlva jelentkezik és extrém rövid ideig tart, 10-20 másodperc után el is tűnik. Emiatt súlyosabb asystolia nem jelentkezik, de rövid pausa felléphet. Dipyridamol potenciálja a hatását, aminophyllin viszont felfüggeszti. Szívtranszplantáltak szuper érzékenyek adenosinra. Rövid AV blockot okozó hatása miatt diagnosztikus értékű lehet olyan tachycardiákban, amikor a carotis sinus masszázs nem segít (pitvari tachycardia, flattern).

Az adenosin teszt alkalmas látens anterográd vezetésű Kent nyaláb kimutatására, az extrasystolék és parasystolia elkülönítésére.15 Adásakor elôször bradycardia, majd rövid sinus tachycardia jelentkezhet kipirulás kíséretében. Asthmás betegnek ne adjuk, mert bronchospasmust okozhat. Antidrom AV reentry tachycardiában, széles QRS-ű WPW-s pitvarfibrillatioban adása nagy óvatosságot igényel, mivel az AV csomó blockoló hatása mellett direkt és indirekt úton a Kent nyaláb refrakteritását rövidítheti és kamrafibrillatio léphet fel. Ortodrom AV reentry tachycardiában is átmeneti pitvarfibrillatio léphet fel adásakor.

A sinus frekvencia csökkentése több kardiovaszkuláris betegségben – elsôsorban az ischemiás állapotokban – fontos. Igény mutatkozott olyan bradycardizáló szerek kifejlesztésére, amelyeknek egyéb szívre és keringésre való hatásuk nincs. Az elsô ilyen szer volt az alinidin, mint clonidin derivátum. Mellékhatásai miatt nem került be a klinikai gyakorlatba. A zatebradin az If áramot blockolja a sinuscsomó pacemaker sejtjeiben. A hatása teljesen eltér a béta – blockolóktól és a Ca – csatorna blockolóktól. Szelektíven csökkenti a sinus frekvenciát az ingerületvezetésre, kontraktilitásra és a vascularis simaizom tónusára való hatás nélkül. Európában eddig négy klinikai vizsgálat történt ezzel a szerrel stabil angina pectorisban, kedvezô eredménnyel. Több más hasonló sinuscsomó inhibitor közül a Zeneca (ZD7288) nevű szerrel folynak klinikai vizsgálatok.

1. Vaughan Williams EM: Classification of antiarrhythmic drugs. In: Symposium on Cardiac Arrhythmias, Ed. E Sandoe, E Flensted – Jensen, KH Olesen AB Astra. Sweden:Sedertalje, pp.449 – 472, 1970

2. Singh BN, Vaughan Williams EM: A fourth class of antiarrhythmic action? Effect of verapamil on ouabain toxicity, on atrial and ventricular intracellular potentials, and on other features of cardiac function. Cardiovasc Res 6:109 . 119, 1972

3. Harrison DA, Winkle RA, Sami M et al: Encainide: a new and potent antiarrhythmic agent, in Harrison DC (ed): Cardiac Arrhythmias: A Decade of Progress. Boston, Mass, GK Hall pp. 315 – 330, 1981

4. Vaughan Williams EM, Somberg JC: Control of Cardiac Rhythm. Lippincott – Raven Publishers, Philadelphia – New York, 1998

6. Hohnloser SH, van de Loo A, Baedeker F: Efficacy and proarrhythmic hazards ofpharmacologic cardioversion of atrial fibrillation: prospective comparison of sotalol versus quinidine. J Am Coll Cardiol 26:852 – 858, 1995

7. Juul – Moller S, Edvardsson N, Rehnquist – Ahlberg N: Sotalol versus quinidine for the maintenance of sinus rhythm after direct current conversion of atrial fibrillation. Circulation 82:1932 – 1939, 1990

8. Naccarelli GV, Dorian P, Hohnloser SH et al: Prospective comparison of flecainide versus quinidine for the treatment of paroxysmal atrial fibrillation/flutter. Am J Cardiol 77:53A – 59A, 1996

9. Flaker GC, Blackshear JL, McBride R et al: Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 20:527 – 532, 1992

10. Tálosi L, Zámolyi K: A propafenon szerepe a ritmuszavarok kezelésében. Card Hung Suppl.97/1 26:43 – 54, 1997

11. Zámolyi K: D,l – sotalol alkalmazása kamrai ritmuszavarban. Card Hung Suppl. 97/4: 29 – 39, 1997

13. Anderson JL: Bretylium tosylate. In: Messerli FH (ed): Cardiovascular Drug Therapy. W.B. Saunders Company, Philadelphia, pp.1264 – 1273, 1996

14. Garrat CJ, Camm J: Intravenous Adenosine as an Antiarrhythmic Agent. In: Messerli FH (ed): Cardiovascular Drug Therapy. W.B. Saunders Company, Philadelphia, pp.1239 -1247, 1996

15. Tomcsányi J, Tenczer J, Gattyán A és mtsai: Adenozin alkalmazása a szívritmuszavarok diagnosztikájában és kezelésében. Orvosi Hetilap 138:3037 – 3041, 1997

16. Murphy JD, Pepine CJ: Sinus Node Inhibitors: Zatebradine and Other Agents. In: Messerli FH (ed): Cardiovascular Drug Therapy. W. B. Saunders Company, Philadelphia, pp.1386 – 1394, 1996

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Created by Spinerette Information Systems 1999.

Osztályozás
I. Osztály	II. Osztály Béta blockolók
I/A Szerek Quinidin Procainamid Disopyramid	III. Osztály Sotalol Amiodaron Bretylium
I/B Szerek Lidocaine Mexiletin Phenytoin	IV. Osztály Adenosin
I/C Szerek Propafenon Ajmalin-prajmalin	Irodalomjegyzék