Autoimmun betegségek

 Prof. Dr. Gergely Péter

Összefoglalás

 Az autoimmun betegségek ismeretlen etiológiájú, gyulladásos-de­generatív betegségek. A közlemény a patogenezis, a diagnosztika és a kezelés alapjait összegzi és vázolja a jövô diagnosztikai és terápiás lehetôségeit.

Az „autoimmun” jelzô a legtöbb beteg és nagyon sok gyakorló orvos számára ma is a rejtélyes, nehezen felismerhetô, nehezen (vagy nem) kezelhetô betegséget jelenti. Bár a kutatóknak jócskán maradnak rejtélyek, a gyakorló orvosok számára ma már ez a betegségcsoport is éppen annyira egyszerű (vagy bonyolult), mint a többi. Az autoimmun betegségekkel kapcsolatban felmerülô legfontosabb kérdésekre adható válaszok az alábbiak.

1. Mit jelent az „autoimmun betegség”? 

Azokat az ismeretlen etiológiájú gyulladásos-degeneratív betegségeket nevezzük autoimmunnak, amelyeknek patogenezisében az immunrendszer autoagresszív jellege lényeges szerepet játszik. Maga az auto­agresszivitás (azaz a szervezet saját antigénjei elleni immunreakció) legjobban a patogén autoantitestek jelenlétével bizonyítható, de természetesen ennél szélesebb körben értelmezendô.

 2. Minden autoimmun folyamat kóros-e?

Mai ismereteink szerint a saját antigének elleni immunreakció önmagában nemhogy nem kóros, hanem mindennapi életünk része. Infekciók, sérülések, sebgyógyulás, regeneratív folyamatok nem képzelhetôk el átmeneti „autoimmun” irányultságú immunreakciók nélkül1. Azonban ép (fiziológiás) körülmények között az immunrendszer szabályozza, mintegy kordában tartja ezeket a folyamatokat, ezért ilyen körülmények között ezekbôl autoimmun betegség nem keletkezik.

 3. Milyen megjelenési formái vannak  az autoimmun betegségeknek?

 Minthogy az autoimmun reakció bármely antigén, azaz bármely szerv, szervrendszer ellen irányulhat, az autoimmun betegségek igen sokféle formában jelenhetnek meg. Elsôsorban didaktikus szempontok alapján szokás szisztémás és szerv­specifikus autoimmun betegségekrôl beszélni. A szisztémás betegségek prototípusa a szisztémás lupus erythematosus (SLE). SLE-ben az autoimmun reakció egyrészt mindenütt elôforduló antigének (mint pl. a sejtmag antigének) ellen irányul, másrészt az auto­antigének és autoantitestek által képzett immunkomplexek a szervezetben sokfelé kialakulva és/vagy lerakódva, majd gyulladást okozva igen változatos (=szisztémás) tüneteket okoznak. A szervspecifikus auto­immun betegségekben az autoimmun reakció viszont általában egyetlen antigén (pontosabban egyetlen szerv, egyetlen sejttípus néhány antigénje) ellen irányul, és ennek a szervnek a betegségét (pusztulását) okozza. A szervspecifikus autoimmun betegség közismert példája a Hashimoto thyreoiditis, melyben az autoimmun reakció a pajzsmirigy lassú pusztításával hypothyreosis­hoz vezet. 

A legismertebb szisztémás autoimmun betegségek:

 l  SLE és rokon betegségek (dis­coid lupus, subacut cutan lupus erythematosus)

l    rheumatoid arthritis (RA) és az ezzel rokon betegségek, mint pl. a juvenilis krónikus arthritis (JCA), stb.

l  antifoszfolipid szindróma (APS)

l  Sjögren szindróma (SS)

l  progresszív szisztémás sclerosis (PSS) és az ezzel rokon betegségek

l  kevert kötôszöveti betegség (MCTD)

l  polymyositis/dermatomyositis (az „idiopátiás gyulladásos myopathia” csoportba tartozó betegségek)

l  polychondritis

l     a szisztémás necrotizáló vas­culitisek egy része

l    a nem differenciált kötôszöveti betegség (UCTD), más néven: nem differenciált collagenosis (NDC), vagy nem differenciált autoimmun betegség (NDAS) valójában nem önálló betegség, hanem bizonyos szisztémás kórképek (pl. SLE, PSS, stb.) kezdeti, vagy átmeneti („over­lap”) formája. A kezdetben ilyen diagnózissal kezeltek egy részének betegsége késôbb, újabb tünetek, manifesztációk megjelenése után definitív SLE, PSS, stb. betegséggé alakul.

 Egy-egy példa a szervspecifikus autoimmun betegségekre szervek szerint*

•  Bôr: pemphigus vulgaris

• Endokrin rendszer: Hashimoto thyreoiditis

• Gyomor-bélrendszer: autoimmun gastritis (anaemia perniciosával vagy anélkül)

• Idegrendszer: sclerosis multiplex

• Máj: primer biliáris cirrhosis

• Szív: autoimmun myocarditis

• Tüdô: idiopathiás tüdôfibrosis

• Vese: Goodpasture szindróma

• Vér: autoimmun hemolitikus anaemia

* a szervspecikus autoimmun betegségek nagy száma miatt csak a legjellegzetesebb példák vannak felsorolva.

 4. Mit tudunk az autoimmun betegségek kialakulásáról (etiológiájáról és patogenezisérôl)?

 Valójában ma sem tudjuk pontosan, hogyan alakulnak ki ezek a betegségek, és melyek a tényleges kiváltó okok. Annyi bizonyos, hogy a kiváltó tényezôk egyrészt belsôk (genetikusak), melyek mint betegségre való hajlam nyilvánulnak meg. Ezt a hajlamot egyéb (elsôsorban hormonális) tényezôk befolyásolhatják. Másrészt különféle külsô tényezôk – valószínűleg elsôsorban vírusok – a meglévô hajlam esetén vezethetnek a betegség manifesztálódáshoz, illetve a már nyugvó betegség fellobbanásához.

5. Örökölhetôk-e az autoimmun betegségek? 

Az autoimmun betegségek poli­génikusak, azaz a „hibák” a génállományban sokfelé elszórtan találhatók. Sajnos ma még legjobb esetben is csak sejtjük, milyen génekben lehetnek eltérések. Nem maguk a különféle autoimmun betegségek öröklôdnek, csak az autoimmun hajlam. Olyan családban, ahol autoimmun betegség (pl. RA) fordul elô, a hozzátartozókban a manifeszt autoimmun betegség elôfordulásának kockázata megnô (de abszolút értékben általában nem nagy).

 6. Az autoimmun betegségek diagnózisának kérdései

 Az orvosi közvéleményben még ma is tartja magát az a hiedelem, hogy az autoimmun betegségek diagnózisának alapja az autoimmun reakció (tehát pl. bizonyos auto­antitestek, stb.) kimutatása. Sajnálatos módon ez nem így van. Az autoimmun betegségek sokfélesége miatt – a legtöbb esetben – az immunológiai laboratóriumi diagnosztikai eljárások szűrôvizsgálatra nem alkalmasak – nincs „autoimmun laboratóriumi diagnosztikai panel”. Betegünk diagnózisának megállapításakor jusson eszünkbe, hogy nincs „autoimmun betegség” (mint diagnózis), csak konkrét autoimmun betegségek (pl. SLE, RA, stb.) vannak. Tehát célszerű a betegek anamnézise, tünetei és a rendelkezésünkre álló egyéb leletek alapján valamiféle iránydiagnózist készíteni, s csak ennek megfelelôen kérni a speciális vizsgálatokat2. Fontos azt is tudni, hogy önmagában egy-egy auto­antitest kimutatása egyáltalában nem jelzi az autoimmun betegség jelenlé­tét. (Tehát ha a kérdéses beteg – pl. antinukleáris antitest (ANA) vagy reumafaktor (RF) pozitív, ettôl még akár egészséges is lehet). Az immunológiai laboratóriumi tesztek döntô többsége nem kellôen specifikus és nem is eléggé szenzitív. Egyszerűbben fogalmazva ez azt jelenti, hogy pl. a reumafaktor negativitása nem zárja ki a rheumatoid arthritis (RA) létét, pozitivitása pedig az esetleges RA mellett még tucat egyéb más – többnyire gyulladásos – betegséget is jelenthet. Az autoimmun betegségek nagy részének felismerését diagnosztikus vagy klasszifikációs kritériumok segítik. A szisztémás formák közül az SLE, RA, JCA, MCTD, SS, PSS, polymyositis/dermatomyositis, APS és a szisztémás vasculitisek kritériumrendszere széles körben használatos3,4,5.

 7. Az autoimmun betegségek kezelésének kérdései

 Az autoimmun betegségek kezelésére ma még oki terápia nincs. A kezelés egyfelôl a szövetkárosító immunreakció (= a gyulladás) csökkentésére, másfelôl pedig a megszűnt vagy csökkent szervműködés pótlására, illetve korrigálására irányul. Ez utóbbi nagyon sokféle eljárást jelent (pl. pajzsmirigy hormonpótlást a hypo­thyre­osist okozó Hashimoto thyreoidi­tisben, vagy egyszerűen műkönny adását Sjögren szindrómában, stb.). Az immunreakciók csökkentését célzó gyógy­szeres vagy egyéb eljárásokat immunszuppres­sziónak nevezzük. Az immun­szupresszív gyógyszereknek több csoportja is ismert:

a) Kortikoszteroidok – e gyógyszereket szinte minden autoimmun betegségben kell adnunk, nagyon hatékonyak, de a hosszabb távon jelentkezô mellékhatások (katarakta képzôdés, osteoporosis, stb.) miatt, ha tartós kezelést kell adnunk, törekednünk kell a még elégséges – de minimális – fenntartó adag meghatározására. Az osteoporosis megelôzése mindenképpen ajánlatos!

b) A sejtoszlást gátló gyógyszerek (citosztatikumok) közül a ciklo­foszfamid tekinthetô a legerôsebbnek, ennek megfelelôen csak a súlyos kórformákban (lupus nephritis, Wegener granulomatosis) alkalmazzuk. Az azatioprin sokkal kevésbé veszélyes, ezért nagyon sokféle betegségben adjuk, többnyire éveken át. A metotrexat hetenkénti egyszeri adagolásban ma a RA kezelésében az egyik leggyakrabban alkalmazott bázisterápiás szer, de a psoriasistól kezdve a lupusos bôrtüneteken át a vasculitisekig egyre szélesebb körben alkalmazzuk. A citosztatikumok sokféle mellékhatást okozhatnak, de leggyakoribb a májfunkciók és a vérkép romlása. Ezek rendszeres ellenôrzése nagyon fontos!

Az autoimmun betegségben szenvedôk a gyulladásos panaszok csökkentésére gyakran szednek különféle nem-szteroid gyulladásgátlókat, és itt kell megemlíteni a RA kezelésében alkalmazott sulfasalazint, aranyvegyületeket, a malária elleni szereket (nálunk elsôsorban a chloro­quint). A betegek kisebb része speciális (ritkábban alkalmazott) gyógyszereket is kaphat, mint pl. ciklospo­rint, intravénás gamma-globulint, stb..

 8. A jövô útja. Milyen lehetôségei vannak az autoimmun betegségek megelôzésének?

 Az autoimmun betegséget jelenleg csak akkor tudjuk megállapítani, mikor már tünetei nyilvánvalóak. Ez sajnos nemritkán a kezelés eredménytelenségét is okozza. Az autoimmun betegségek kezelésének jelenlegi alapelve pedig az általános immun­szup­presszió, azaz az immunrendszer egészének bénítása, mely még abban az esetben is problémák forrása, ha az alkalmazott kezelés egyébként más mellékhatást nem okoz (persze azt is okoz!). Az általános immunszup­presszió, kivált ha tartós, fokozza az infekciókra és a malignus daganatok kialakulására való hajlamot. Az immun­szup­presszió terén a jövô mindenképpen az olyan eljárásoké lehet, melyek általános és súlyos immun­szup­pressziót nem okoznak. Az ilyen – ma még kísérleti állapotban lévô – eljárások az autoagresszív sejtklónok működésének gátlására irányulnak.

A másik lehetôség a megelôzés. A genetikai hajlam elvileg meghatározható (az persze ma még nem jósolható meg, mikor válnak ezek a vizsgálatok elérhetôvé). A megfelelô genetikai vizsgálatokkal a leendô betegek – kivált egy olyan családban, ahol ilyen betegség elôfordul – idôvel kiszűrhetôek lesznek. Állatkísérletekbôl számos olyan adat ismert, melyek szerint az autoantigén megfelelô – pl. szájon át történô – adásával, az autoimmun betegségek egy része (pl. sclerosis multiplex, RA, stb.) megelôzhetô. Bár vannak bíztató adatok emberi autoimmun betegségek (pl. sclerosis multiplex, RA, uveitis) ilyen – toleranciát indukáló – kezelésével is, ne feledjük, hogy az ilyen jellegű terápia alapvetôen a megelôzést szolgálja, kevéssé hatékony a már manifesztálódott betegség esetében.

Irodalomjegyzék:

1. Schwartz M, Cohen IR.: Autoimmunity can benefit self-maintenance. Immunol Today 2000; 21:265-68

2. Gergely P.: Immunológiai laboratóriumi vizsgálatok és értékelésük. MRE Info 2000; 3:12-14

3. Fautrel B, Bourgeois P.: Systemic disease. Criteria manual. Pfizer, 1998

4. Gergely P.: Klinikai immunológia, Medintel, Budapest, 1997

Szegedi Gy (szerk.): Autoimmun kisokos, DOTE, Debrecen, 1999