Nem szteroid gyulladáscsökkentôk 
ritkább felsô és alsó tápcsatornai mellékhatásai

Dr. Herszényi László 

A nem szteroid gyulladáscsökkentôk (NSAID) által okozott gyomor- és nyombélkárosodások jól ismertek. Nem eléggé közismert azonban, hogy az NSAID készítmények a tápcsatorna bármely szakaszát képesek károsítani. A nyelôcsôben oesopha­gitist, erosiókat, fekélyeket és szűkületet is elôidézhetnek. A vékonybélben is erosiókat-fekélyeket okozhatnak, de enteropathia és vékonybél strictura is kialakulhat. A vastagbél szintjén az NSAID készítmények nem specifikus colitist okozhatnak, de súlyosbíthatják a már fennálló diverticulitist és a meglévô gyulladásos bélbetegségeket is (colitis ul­cerosa, Morbus Crohn). Vastagbél fekélyek, perforáció, stenosis kialakulásával is számolni kell.

Bevezetô

A nem szteroid gyulladáscsökkentôknek (NSAID) jelentôs szerepe van a betegek életminôségének javításában. Ebbôl adódik, hogy világszerte az egyik legelterjedtebb gyógyszercsoportnak számít, pl. az USA-ban a 65 évnél idôsebb populáció 10%-a állandó NSAID fogyasztó, de Magyarország is az élen jár az egy fôre jutó NSAID fogyasztás tekintetében.

A kedvezô klinikai hatásai mellett az NSAID-ok alkalmazása a betegeknek komoly kockázatot is jelenthet. Az NSAID szedés során a betegek Ľ-ében gyomor-bélrendszeri mellékhatások lépnek fel, az esetek jelentôs, közel 40%-ában erosiók vagy fekélyek alakulnak ki, továbbá 4-5-szörösére nô a fekélyekbôl származó vérzések, perforációk kockázata is.

Az NSAID készítmények által okozott jól ismert gyomor-nyombélkárosodásokról az utóbbi idôben számos, magyar nyelvű összefoglaló közlemény is megjelent 1, 2, 3.

Az NSAID asszociált gyomor-nyombél eltérésekrôl nemrég e folyóirat hasábjain is kiváló cikket olvashattunk. Ebben a dolgozatban  Szaló­ki dr. röviden összefoglalta az NSAID-ok által okozott gyomor-nyombél szövôdmények lehetséges pathomechanizmusát, a gastro­duo­denalis szövôdmények rizikó tényezôit és a lehetséges kezelési stratégiákat4.

A mindennapi gyakorlatban azonban nem eléggé közismert, hogy az NSAID készítmények nemcsak a gyomor-nyombél területén, hanem a tápcsatorna egyéb területein is súlyos morphológiai eltéréseket, akár életet veszélyeztetô szövôdményeket okozhatnak.

Az alábbiakban, a teljesség igénye nélkül, ezekrôl a kevésbé ismert szövôdményekrôl lesz szó.

NSAID és a nyelôcsô

Egyes állatkísérletes eredmények felvetik annak a lehetôségét, hogy az NSAID-ok kis adagban kedvezôen befolyásolhatják a nyelôcsô működését, és így akár védô hatásuk is lehet az oesophagitis kialakulásával szemben. A gyakorlatban azonban az NSAID-ok a szokásos gyulladáscsökkentô adagban ártalmasak a nyelôcsôre, így alkalmazásuk során különbözô fokú nyelôcsô károsodással lehet számolni. Ha a gyógyszerbevétel helytelenül történik (a beteg kevés folyadékkal vagy fekvô helyzetben veszi be a gyógyszert), ún. NSAID okozta „pill” oesophagitis léphet fel. Idôs emberekben, akiknek az anamnézisében nem szerepelt korábban gastro-oesophagealis reflux betegség (GERD), NSAID szedés mellett frissen jelentkezô refluxos tünetek esetén gondolni kell a pill oesophagitis lehetôségére.

Endoszkópos vizsgálatok arra utalnak, hogy NSAID szedés mellett a betegek több mint 20%-ában oeso­phagitis alakul ki5.

Barrett oesophagusos betegek csoportjában NSAID szedés mellett gyakoribbak lehetnek a nyelôcsô fekélyek. További endoszkópos vizsgálatok azt is igazolták, hogy az NSAID és aszpirin szedés mellett jóval gyakoribb a nyelôcsô strictura elôfordulása 6

Az NSAID-ok csökkenthetik a nyelôcsô nyálkahártya védekezô mechanizmusait: károsítják a nyák barriert, csökkentik a bikarbonát szekréciót, közvetlenül is toxikus hatásuk lehet a nyálkahártya epithél-sejtjeire, rontják a microcirkulációt.

A kezelés alapját az NSAID alkalmazásának felfüggesztése, valamint hatékony savszekréciógátló és/vagy prokinetikus szerek alkalmazása jelenti, amelyek révén csökkenteni lehet a nyelôcsô nyálkahártyának a gyomortartalommal és különösen a sósavval történô érintkezését.

A nyelôcsôvel kapcsolatban összefoglalásként elmondható, hogy az egyes állatmodellekben alkalmazott NSAID adagok jóval kisebbek, mint az emberben használt gyulladáscsökkentô dózisok, ezért nem elképzelhetetlen, hogy a közeljövôben kis adagban, különösen egyéb hatékony savszekréció gátló kezeléssel társítva, az NSAID-ok akár hasznosak is lehetnek az oesophagitis kezelésében. Jelenleg azonban a rendelkezésre álló NSAID-ok, amelyeknek a tápcsatorna egyéb szakaszaira kifejtett toxikus hatásai jól ismertek, nem illeszthetôk be a GERD betegek kezelési algoritmusába. Elképzelhetô azonban, hogy a szelektív COX-2 inhibitorok és a fájdalomcsillapító- gyulladásgátló gyógyszerek új osztályát képezô COXIB-ok alkalmazása a jövôben a fenti stratégiákat megváltozathatja, és így a toxicitás kockázata nélkül, az oesophagitisben igazolt prosztaglan­din E2 (PGE2) felszabadítás circulus vitiosusának blokkolása terápiásan akár kedvezô is lehet. A nyelôcsövet illetôen a COX-2 expressziójáról és a COX-2 inhibitorok hatásáról jelenleg még keveset tudunk, de bizonyosan fontos kutatási területet fognak képezni az elkövetkezôkben7.

NSAID és a vékonybél 

A gyomor-nyombél területével ellentétben, a vékonybél az endoszkópos és egyéb képalkotó technikák számára nehezen hozzáférhetô, így részben ezzel magyarázható, hogy viszonylag kevesebbet tudunk az NSAID-ok által okozott vékonybél eltérésekrôl. 

Az NSAID asszociált vékonybél eltérések klinikai következményei az intestinális vér-és fehérjevesztés, a malabszorpció és a fokozott bél permeabilitás. A fentiek mellett nô a bélperforációk gyakorisága, occult és masszív bélvérzések léphetnek fel és szűkületek is kialakulhatnak.  Az NSAID által kiváltott vékonybél károsodás mechanizmusa kevésbé ismert, mint a gyomorban vagy a nyombélben. A prosztaglandin szintézis gátlása vélhetôen nem játszik döntô szerepet. Felmerült az epének és az NSAID enterohepaticus körforgásának a károsító szerepe. Az egyéb lehetséges mechanizmusok közé tartozik az NSAID okozta epitheliális károsodás következtében fellépô baktériumfelszaporodás, valamint az NSAID adással indukálható NO-szintetáz működésének fokozódása, amely a baktériumok jelenlétében nitrogén-oxid (NO) okozta nyálkahártya károsodáshoz vezet8.

Az alábbiakban áttekintjük a legfontosabb NSAID asszociált vékonybél eltéréseket.

Szűkületek

A vékonybél szűkületek a hosszú távú NSAID szedés ritka de drámai szövôdményei9.

A szűkületek rendszerint széles alapúak, gyakran nyálkahártya fekélyesedéssel járnak, de a legjellegzetesebb formájuk a membranosus szűkület. Jellegzetesek a többszörös, 2-3 mm vastagságú, tűhegynyi centrális lumennel rendelkezô sep­tumok. Ezeket a hártyákat a szokványos radiológiai vizsgálat (entero­graphia) során csaknem lehetetlen felismerni, mert a szokásos hauszt­rá­ciókhoz hasonlóak, azonban a röntgen kontraszt vizsgálat során igazolható a részleges vagy a teljes elzáródás. Bár a szűkület igen ritka szövôdmény, a gyakorlat számára az a legfontosabb, hogy a szűkület lehetôségével is számoljunk olyankor, amikor a hosszú távú NSAID-et szedô betegekben, egyéb egyértelmű kiváltó ok nélkül, sub­ileus vagy ileus klinikai képe alakul ki. 

Fekélyképzôdés és perforáció

A perforációval kapcsolatos elsô adatok a gyermekgyógyászatból származnak. Az elsô tanulmányok, amelyek az NSAID-okat a vékonybél perforációval összefüggésbe hozták, a gyermekkori nyitott ductus arteri­osus esetében alkalmazott nagy dózisú indomethacin kezelésekkel kapcsolatosak. Késôbb egy különleges, kálium bikarbonátot tartalmazó, lassan felszabaduló indomethacin esetében számoltak be arról, hogy a gyógyszer izolált felnôttkori perforációt okoz, amely a készítmény visszavonásához is vezetett. Újabban azonban egyéb NSAID-ok valamint az aszpirin esetében is beszámoltak perforációról. Több szerzô vékonybél fekélyképzôdésrôl számolt be, amely szignifikánsan nagyobb arányban fordult elô NSAID szedéssel összefüggésben, mint anélkül10.

NSAID enteropathia

Az „NSAID enteropathia” magába foglalja a kisfokú vérzéssel és fehérjevesztéssel járó fokozott bél permeabilitás és gyulladásos eltérések együttesét11.

A bél permeabilitásának meghatározása rendszerint a luminális agresszív tényezôkkel szembeni barrier funkciók mérésével történik. Ma már elég sok adat szól amellett, hogy akár a rövid tartamú NSAID kezelés is jelentôs bél permeabilitás fokozódást idéz elô, amely összehasonlítható a gyulladásos bélbetegségekben észlelt permeabilitás zavarral. Az NSAID-ok permeabilitásra kifejtett hatása megközelíti az aktív Crohn betegségét. Megállapították, hogy az NSAID szedés befejezését követôen már néhány nap múlva helyreáll a per­meabilitás. 

A vékonybél endoszkópia kivitelezése nem könnyű, ezért a gyakorlatban a gyulladásos eltérések biop­sziás igazolási lehetôsége igen korlátozott. Leirisalo-Repo és mtsai azonban az NSAID kezelésben részesülô spondylarthropathiás betegek esetében rutinszerűen ileális biopsziát is végeztek. A szövettan a betegek meglepôen nagy százalékában különbözô fokú gyulladást igazolt 12.

Vérzés

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az NSAID enteropathia masz­szív vagy occult vérzést okozhat. A jellegzetes klinikai kép során a negatív felsô és alsó endoszkópia ellenére, a betegnek occult vérzése van. Ebben a szelektált betegcsoportban az enteroszkópia értékes diagnosztikus lehetôség, amelynek során jelentôs arányban NSAID okozta vérzésforrás igazolható13.

Más módszerek is segíthetik a vérzésforrás felderítését. A jelzett vörösvértestet alkalmazó izotóp módszerek azt igazolták, hogy a gyulladásos eltérésekkel párhuzamosan, kis fokú vagy mérsékelt vérzés léphet fel.

Fehérjevesztés

A gyulladt nyálkahártyán keresztül jelentôs fehérje juthat a béllumenbe. A bélen keresztüli fehérjevesztés egyike lehet annak a számos tényezônek, amely az egyébként is súlyos betegekben jelentôs albuminhiányhoz vezet.  

Kezelés

Vélhetôen az új, szelektív COX-2 gátlók kevésbé veszélyesek a vékonybélre, de egyelôre e téren még nem áll rendelkezésünkre elégséges klinikai adat. Elméletileg ígéretesek lehetnek az un. NO-NSAID szerek is, mert az ezekbôl felszabaduló NO gátolja a neutrophil-sejtek működését, továbbá az oxigén szabad gyökök megkötése és a nyákelválasztás serkentése révén megakadályozhatja a nyálkahártya károsodást.

Az NSAID okozta vékonybél bántalmakra nincs még egyértelműen elfogadott hatékony kezelés. Értelemszerűen a vékonybél perforáció, a szűkületek, a masszív vérzés sebészeti beavatkozást igényelnek. A kisebb fokú vérzéses léziók kezelése idônként endoszkópos hô- vagy laser technikával történik. Ha a klinikai képet az NSAID enteropathia, az idült vér-és fehérjevesztés dominálja, akkor az NSAID szedés lehetôség szerinti felfüggesztése szükséges. Ellentétben az NSAID okozta gastro-duodenopathiával, a misoprostol adása nem csökkenti a fehérjevesztést vagy az anaemiát. Érdekes módon a sulphasalazin csökkentheti az NSAID okozta bélkárosodást. Hasonlóképpen a metronidazol adása is mérsékelheti a gyulladásos aktivitást, a bél permeabilitást, csökkentheti a fehérje- és vérveszteséget. A sulpha­salazin és a metronidazol kezelések egyértelmű klinikai jelentôségének bizonyítására azonban további vizsgálatokra van szükség14.

NSAID és a vastagbél

Az utóbbi években derült fény arra, hogy az NSAID-ok colitist, vastagbél perforációt és szűkületeket idézhetnek elô, továbbá súlyosbíthatják a már meglévô vastagbél betegséget. A tünetek és a kóros eltérések a vastagbél elôzetes állapotától függôen változnak.

A klinikai képet a véres hasmenés uralja, amely idült vashiányos vérszegénységhez, fogyáshoz, fáradékonysághoz vezethet. A görcsös hasi fájdalom szűkület jelenlétére utalhat. A betegek anamnézisében a dege­neratív izületi betegségek miatti hónapok vagy évek óta történô NSAID kezelés szerepel15.

Beszámoltak azonban olyan coli­tisrôl is, amely heveny lumbális fájdalom miatti rövid, 3 hetes NSAID (diclofenac) kezelést követôen alakult ki. Egyes esetekben az NSAID által okozott vastagbél eltérések tünetmentesek lehetnek és a diagnózisra csak véletlenszerűen, más célból, mint pl. a polypectomia utáni vagy a vastagbél carcinoma miatt végzett resectio utáni colonoscopia során derül fény16.

Az NSAID által okozott colitishez kis mértékű vér és fehérje vesztés társulhat. A colonoscopia rendszerint a jobb colonfélben elhelyezkedô dia­phragma-szerű szűkületeket, vagy colitis ulcerosát, Crohn betegséget utánzó kifejezett vagy enyhe diffúz gyulladást, eróziókat és ulce­rációkat igazolhat.

Retrospektív vizsgálatokban igazolták, hogy a vastagbél perforáció kétszer gyakoribb az NSAID-ot szedô betegekben, mint az életkornak és nemnek megfelelô kontroll csoportban.

A biopsziás minták szövettani vizsgálata nem specifikus heveny colitist mutat.

Az NSAID-szedés abbahagyását követôen, a tünetek néhány nap vagy hét után megszűnnek, amelyhez szövettani gyógyulás is társul. 

Igen ritka esetekben, az NSAID-ok olyan specifikus colitisekért is felelôsek lehetnek, mint amilyen az eosi­nophil colitis, a pseudomem­branosus colitis vagy a collagén colitis.

Egyértelműen igazolódott, hogy az NSAID-ok súlyosbíthatják a már meglévô vastagbél eltéréseket, így pl. a vastagbél diverticulumok perforációját okozhatják. A colon diverti­culosis szövôdményei miatt kórházba került betegek között szignifikánsan nagyobb az NSAID szedôk aránya, emellett az NSAID szedéshez a betegség súlyosabb formái társulnak17.

Bebizonyosodott, hogy colitis ulcerosában az NSAID-ok egyértelműen károsak, elsôsorban a nyugalomban lévô betegség fellángolását okozzák. A relapsus akár már néhány napos NSAID szedés után bekövetkezhet18.

Az NSAID okozta colitis patho­genézise nem teljesen tisztázott. Ellentmondásos, hogy helyi vagy szisztémás mechanizmusok okozzák-e a colitist. Számos megfigyelés, mint pl. a per os NSAID okozta gyomor-bél fekélyek, bél perforációk vagy az NSAID kúpok által elôidézett végbélvérzéses, fekélyes és szűkületes esetek azt az elméletet támasztják alá, hogy az NSAID-ek közvetlenül hatnak. Az NSAID-ok által okozott fekélyek és szűkületek jelentôs része a jobb colonfélben alakult ki. Ez a tény is a lassan felszabaduló NSAID-ek intraluminális koncentrációja által okozott lokális hatásra utal. Másrészt, egyes kísérletes és klinikai adatok szerint a gyulladás kialakulásában a szisztémás mechanizmusoknak is szerepe lehet. A helyi vagy a szisztémás hatásuk révén, az NSAID-ok fokozhatják a vastagbél permea­bilitását, amely az NSAID-okozta colitis elôfeltétele.

Kezelés   

Azon betegek esetében, akiknek diverticulosisa vagy gyulladásos bélbetegsége van, az NSAID-okat igen körültekintôen kell alkalmazni. Amennyiben az NSAID szedés mellett colitis lép fel, a gyógyszerszedést abba kell hagyni. A gyógyszer abbahagyása után néhány nap múlva a teljes szövettani gyógyulással együtt, a colitisnek is meg kell szűnnie. Amennyiben nem történik állapotjavulás, egyéb etiológiára, pl. gyulladásos bélbetegségre vagy ischaemias colitisre is gondolni kell.

A vékonybélhez hasonlóan, az NSAID okozta colitisben a sulpha­salazin kezelést követôen a vastagbélgyulladás javulását figyelték meg. Hasonlóképpen, a metronidazol kezelés is kedvezôen befolyásolhatja a klinikai képet, ezért NSAID okozta colitisben indokolt a fenti gyógyszerek alkalmazása. 

Az életveszélyes szövôdmények (szűkület, perforáció, súlyos vérzés) esetén sürgôs sebészeti beavatkozásra van szükség.

Összefoglalásként elmondható, hogy az NSAID-ok világszerte igen széles körben alkalmazott készítmények. Egyértelmű, hogy a gyakorlat számára az NSAID szedés elsôdleges klinikai problémáját a gastro­duo­denális nyálkahártya eltérések képezik. Az NSAID által okozott gyomor-nyombélkárosodások és azok kezelése jól definiált. Az utóbbi években fény derült azonban arra, hogy az NSAID-ok a tápcsatorna egyéb szakaszaiban (nyelôcsô, vékonybél, vastagbél) is klinikailag jelentôs eltéréseket okozhatnak. A gyakorló orvosok és klinikusok számára gyakran komoly kihívást jelenthet az NSAID által okozott fenti ritkább szövôdmények felismerése.

Irodalomjegyzék:

1. Tulassay, Z.: NSAID-ok okozta gyomor-bélrendszeri károsodások. In: Gömör B. (szerk): Nem-szteroid gyulladásgátlók (pp. 105-112), Springer, Budapest, 1997.

2. Prónai, L.: Nem-szteroid gyulladásgátlók gyomor-bélrendszeri mellékhatásai. Háziorvos Továbbképzô Szemle. 2000, 5, 107-109.

3. Lanas, A., Hirschowitz, B.I.: A nem szteroid gyulladáscsökkentôk toxicitása a gyomorban és a nyombélben.  Eur J Gastroenterol & Hepatol (Magyar Kiadás) 2000. 2, 67-73.

4. Szalóki, T.: Nem-szteroid készítmények nem kívánt gasztrointesztinális mellékhatásai. Hippocrates 1999, 5, 282-285. 

5. Lanas, A, Hirschowitz, B.I.: Significant role of aspirin use in patients with esophagitis. J Clin Gastroenterol 1991, 13, 622-627.

6. El-Serag, H.B., Sonnenberg, A..: Association of esophagitis and esophageal strictures with diseases treated with non steroidal anti-inflammatory drugs. Am J Gastroenterol 1997, 92: 52-56.

7. Mason, J.C.: A nem szteroid gyulladácsökkentôk és a nyelôcsô. Eur J Gastroenterol & Hepatol (Magyar Kiadás) 2000. 1, 13-17.     

8. Caspary WF., Stein J.: Vékonybélbetegségek. Eur J Gastroenterol & Hepatol (Magyar Kiadás) 1999. 5, 179-182.     

9. Scholz, F.J., Heiss, F.W., Roberts, P.L., Thomas, C.: Diaphragm-like strictures of the small bowel associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Roentgenol 994, 162, 49-50. 

10. Alllison, M.C., Howatson, A.G., Torrance, C.J., Lee, F.D., Russel, R.I..: Gastrointestinal damage associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1992, 327, 749-754.  

11. Aabakken, L.: A nem szteroid gyulladásgátlók mellékhatásai a vékonybélben. Eur J Gastroenterol & Hepatol (Magyar Kiadás) 2000. 3, 94-100.     

 12. Leirisalo-Repo, M., Turunen, U., Stenman, S., Helenius, P., Seppala, K.: High frequency of silent inflammatory bowel disease in spondylarthropathy. Arthritis Rheum 1994, 37, 23-31.

13. Davies, G.R., Benson, M.J., Gertner, D.J., Van Someren, R.M., Rampton, D.S., Swain, C.P.: Diagnostic and therapeutic push type enteroscopy in clinical use. Gut 1995, 37, 346-352. 

14. Bjarnason, I., Hayllar, J., Macpherson, A.J., Russel, A.S.: Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small and large intestine in humans. Gastroenterology 1993, 104: 1832-1847. 

15. Faucheron, J.L.: A nem szteroid gyulladáscsökkentôk toxikus hatása a vastagbélben. Eur J Gastroenterol & Hepatol (Magyar Kiadás) 2000. 3, 101-104.     

16. Stamm, C., Burkhalter, E., Pearce, W., Larsen, B., Willis, M., Kikendall, J.W.: Benign colonic ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs ingestion. Am J Gastroenterol 1994, 89: 2230-2233.  

17. Wilson, R.G., Smith, A.N., Macintyre, I.M.: Complications of diverticular disease and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a prospective study. Br J Surg 1990, 77: 1103-1104.

18. Evans, J.M.M., MacMahon, A.D., Murray, F.E., MacDevitt, J., Macdonald, T.M.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs associated with emergency admission to hospital for colitis due to inflammatory bowel disease. Gut 1997, 40, 619-622.