Terápiás lehetôségek a Parkinson-kór

elôrehaladott formájában­

Dr. Dibó György, Prof. Dr. Vécsei László*
Szegedi  Tudományegyetem, Neurológiai Klinika

A mindennapi gyakorlatban azt látjuk, hogy a helyesen diagnosztizált Parkinson-kóros beteg állapota az idô elôrehaladtával, az ismertetésre került, optimális, gyógyszeres kezelés ellenére változik, rendszerint tovább romlik.

Milyen változásokra készülhetünk fel:

1. Parkinson-kór súlyosbodásával, és/vagy az öregedés révén a tünettan egyre gazdagodik. Ezekre szinte szisztematikusan fel kell készülni a beteg kezelése során1. A páciens gondozása szempontjából fontosak a dysautonomia jelenségek, az elesés gyakoribbá válása, és a neuro­pszi­chiátriai tünetek elôtérbe kerülése.

2. Szűkül a terápiás ablak és megjelennek az ún. fluktuációk, az állapot dekompenzálódása2, tehát a jó és rossz állapot (ún. hipokinetikus jelenségek) közötti állandó, rendszerint gyógyszerfüggô változások. Ezek végigkísérik a beteget a további életútján. Ez a változékonyság elsôsorban a szomatomotoros, ún. kardinális tünetekre vonatkozik, de kiterjed az összes többi panaszra, tünetre is.  E mellett diszkinézisek (hiperkine­tikus jelenségek), azaz akarattól független túlmozgások is kialakulnak. E tünetek egy másik ritmusban, természetesen ugyancsak fluktuálnak. A hiperkinézisek mellett jelentkezhetnek disztoniás jelenségek is2.

3. Egyes pácienseknél a betegség elsô éveiben hatékonynak mutatkozó, szimptomatikus terápia lényegesen veszít a hatásfokából. A logikus orvosi döntésbôl adódó, gyógyszerváltoztatással járó erôfeszítések sem járnak sikerrel. Ilyenkor feltételezhetô, hogy nem Parkinson-kórral találkozunk, hanem ún. atípusos Parkinson-kórral, vagy más megfogalmazást használva a szisztémás degenerációk esetén fellépô primér Parkinson szindrómák valamely formájával3. Ezen esetekben rövidebb élettartam és rosszabb életminôség vár a páciensre. 

4. Az életkor és a betegségtartam elôrehaladtával megjelennek egyéb kórképekkel (komorbiditás) kapcsolatos panaszok és tünetek, vagy, ha már fennálltak, akkor azok is kifejezettebbé válnak. Figyelembe kell venni a fentiek miatt alkalmazott gyógyszerek hatását is. Fôként a kardio­vaszkuláris, valamint a mozgásszervi betegségek okoznak gyakori problémát. A gyógyszer adagolás kompromisszuma minden esetben egyedi megítélést tesz szükségessé.

Jelen összefoglalóban az elsô két ponthoz tartozó ismereteket szeretnénk összefoglalni. Érdemes nyomatékosan elôrebocsátani, hogy a páciensek kezelésének legoptimálisabb módja ezen életszakaszban a betegség kezelésében jártas neurológus szakorvos és a családorvos konzultációja. Szükség szerint a betegség kezelésében tapasztalt idegsebész szakorvos bevonása is fontos feladat. A beteg-orvos kapcsolatban a gyógyszer adagolás kompromisszumát újra kell értékelni. Támogatni kell a paciens törekvéseit, hogy megpróbálja a számára legoptimálisabb terápiás beállítást.

Ad. 1. A tünettan gazdagodása

A Parkinson-kór felismerésében ma is a legfontosabb szerepet játszó ún. cardinalis tünetek a szomato­motoros fôtünetek, azaz a rigor, a hypo-bradykinesis és a nyugalmi tremor. Ez elsôsorban gyógyszerhatás elcsúszás, illetve kimaradás esetén lesz jól látható, de a kielégítô gyógyszerhatás alatti szakaszban is romolhat a motoros teljesítmény és így az életminôség. A rendelkezésre álló nemzetközi pontozó skála (UPDRS) segít ennek a korrekt értékelésében. A kezelhetôségrôl a fluktuációk kapcsán szólnunk kell. Fontos probléma még az akarattól független mozgások és/vagy tónuszavar jelentkezése. Végül, de nem utolsó sorban a felsorolt három fôtünethez hozzá kell tenni egy negyediket, amely általában az idô teltével szokott jelentkezni, ez a tartási instabilitás.

Vissza a cikk  elejére

1.1.        Dysautonomia – jelenségek

A betegség kezdetén jelentkezhetnek a vegetatív tünetek (dys­auto­nomia jelenségek): a fokozott nyálfolyás, faggyú- és verejték elválasztás. Ezek a panaszok jól reagálnak a szokásos szimptomatikus kezelésre, s a fluktuációk ugyanúgy érinteni fogják azokat, mint a szoma­tomotoros fôtüneteket. A nyálfolyás jelenléte jól jelzi a gyógyszerhatás idôbeli hiányosságait.

A)    A gyomor-béltraktus motilitási zavarai (mindenek elôtt az obsti­páció) egyre kifejezettebbek. E tünetek azonban inkább anticholinerg jellegűek és kapcsolatban állnak a dopaminerg, illetve a kiegészítésként alkalmazott „centrális anticholinerg” hatású gyógyszerek adagolásával, kialakulásukban szerepe van továbbá bél plexus saját károsodásának,  a székürítési mechanizmusban is megjelenô tónuszavaroknak. A kezelésben fontos a diéta: a rost és víztartalom emelése, napi két alkalommal zöldség fogyasztása, a rendszeres torna, illetve fizikai munka. Néha segít a más célból adott domperidone (Motilium) adagolás fenntartása napi 3x1 tbl. dózisban. Ha ezen próbálkozások ellenére panaszok maradnak, mérlegelendô Lactulose bevezetése: 10-20g/die dózisban.  Laxativum adása heti egy alkalommal nem kizárt. Kolinomimetikum bevezetése a sokféle támadáspont miatt kérdéses. Súlyos esetekben hatékony lehet a hazánkban egyelôre nem törzskönyvezett Apomorphin parenteralis adagolása.

B)    Gyakori panasz a nycturia. Késôbb a vizelettartás vagy éppen a vizeletürítés nehézsége is megjelenik. Detruzor hyperreflexia és nem tökéletes medencefali izomzati relaxació lehet a felelôs e panaszokért. Érdemes a betegeknek csökkenteni az esti folyadékbevitelt. Ha ez a diétás tanács sikertelen, meg lehet próbálkozni perifériásan ható, óvatosan bevezetett antikolinergikummal.

C)    Ritkán kerül panaszlistára, de nemzetközi vizsgálatok alapján nem ritka a potenciazavar sem. Fontos felismerni a leggyakoribb okot, a depressziót, amely mögötte lehet.

D)    Az alkalmazott gyógykezelési sémától függetlenül a betegek egy részében kialakulnak verejtékezési rohamok, amelyek igen kellemetlenek. ilyenkor az elôfordulás függvényében kell a szimptomatikus kezelés módósításáról dönteni.

E)        Életveszélyes szövôdményhez vezethet az ortosztasis jelentkezése. Ez elsôsorban gyógyszer mellékhatás következménye (szimptomatikus terápia egyes formái, antihipertenzív kezelés, stb.). Ilyenkor gyógyszer­revízíót kell végezni. Gyakoribb, kisebb volumenű étkezés javasolt, valamint, izotoniás mozgásokkal rendszeres torna, só és folyadékban gazdag étkezés. A betegnek kerülnie kell a forró fürdôket és meleg idôben számolnia kell a panaszok erôsbödésével. Ha szükséges, rendszeres otthoni vérnyomás ellenôrzés mellett Fludrocortison adható 0,1 mg/nap-tól 0,5mg/nap dózisig. A lehetôségek között megemlítendô a prostaglan­din inhibitor Indomethacinumot alkalmazása is.  

1.2.  Elesések

 Fôleg idôsebb betegeken elôrehaladott kórállapotban igen gyakori az elesés. Ennek nagyon sok oka lehet. A kórfolyamat elôrehaladásával ugyanis a tartási instabilitási komponens lényeges.  Különleges gond a „freezing”, a mozgáslefagyás, gyakrabban járáslefagyás. A festinatio az indulásnál, vagy fordulásnál észlelhetô start hesitatio formájában. Ilyenkor a beteg topog, de a felsôtest indulna, s így az eleséshez vezethet. Az alapkezelés módosítása javasolt, bár ez rendszerint kevés eredménnyel jár. Természetesen okozhatják más neurológiai tünetek és nem neurológiai jelenségek: pneumónia, akut szívelégtelenség is. 

1.3.        Neuropsychiátriai tünetek 

A)    A cognitív hanyatlás szelektív formája magának a betegségnek a tünete: a beszéd folyékonyságának a zavara, az ún. exekutiv funkciók romlása, a figyelem zavara. A Mini-mental státus felvétele segít a pontosabb megítélésben. Ez a hanyatlás elérheti a demencia fokát is. Ilyenkor általában 24 pontnál kevesebbet ér el a beteg a fenti vizsgálatban. A globális kognítiv zavar általában nem Parkinson-kórra jellemzô. 

B) Hallucinációk és delirozus állapotok kialakulása nem ritka, elsôsorban az antiparkinsonos kezeléssel összefüggésben. A megfelelô szoma­to­motoros teljesítmény fenntartása ugyanis a mezolimbikus rendszer túl stimulációjához vezet. A kognitív hanyatlásban szenvedô pácienseknél még gyakrabban jelentkezhetnek ezek a tünetek. Gondosan mérlegelni kell az összes lehetséges tényezôt, majd el kell hagyni az alkalmazott Amantadint, antikolinerg szert, MAO-B gátlót, sôt késôbb csökkenteni kell a szimptomatikus kezelés gyógyszerét is. Ha mégsem sikerül hatékonyan kezelni a psychosist, akkor atipusos neuroleptikum kis dózisa segíthet (Clozapine esetleg Olanzapine). A fentiek bevezetését intézetben célszerűbb elvégezni. A gyógyszerelvonások sajnos kötelezô jelleggel a mozgásteljesítmény romlásához vezetnek, amely akár akine­tikus krízis állapotába is hozhatja a beteget.

C) Depresszió. Az endogen depresszió elôfordulása a parkinsonos betegek között magas. Kombinálódhat exogen formával is. Hiába van a beteg jól beállítva a kardinális tüneteit és panaszát illetôen, a depresszió észlelésekor külön psycho- és gyógyszeres terápiára van szüksége. A nemzetközi ajánlások alapján SSRI, triciklikus antidepresszáns adható. Általában a betegek korábban folyamatosan kaptak MAO-B inhibitort. Sokszor jó hatású az elérhetô RIMA, a Moclobemid. Alkalmazásakor azonban a kezelés megkezdése elôtt el kell vonni a Selegilint és mérlegelni kell egyéb farmakonok használatát is.

D)    Agitáció, anxietas, pánik rohamok. Ezen jelenségek sem ritkák. A premorbid személyiséggel kapcsolatosak és rendszerint gyógyszer-mellékhatás is gyanítható. A dózisok módosításával javítani lehet a panaszokon. Az anxiolitikum bevezetése során számítani kell rá, hogy ezek mindegyike rendelkezik dopamin blokkoló hatással.

Vissza a cikk  elejére

Ad. 2. A késôi – L- Dopa adagolási szindróma, fluktuációk

A neurodegeneratív kórképek természete, hogy a jelenleg rendelkezésre álló neuroprotektív gyógyszerek bevitele ellenére is folytatódik a sejtpusztulás a substantia nigrában és más dopaminerg területeken is. A kapcsolódó idegsejtek érzékenysége megnô a dopamin „csomagok” iránt. Ez gyakorlatilag a receptor túlérzékenység. Az arany standardként alkalmazott levodopa, melyet együttesen alkalmazunk a perifériás de­carboxylase inhibitorral (DC), 5-10%-ban jut be a központi idegrendszerbe. Ez azt is jelenti, hogy a betegség kezelése szempontjából nem túl szerencsés módon perifériás hatása is jelentkezik. Ma sem ismert pontosan, hogyan képes a központi idegrendszer még életben lévô, kitüntetett sejtjei az átalakított levodopát tárolni és igény szerint a dopamint felszabadítani, de az valószínű, hogy a sejtpusztulás miatt mindegyik funkció romlik. Így a „honeymoon” periódus után kialakul a késôi L-DOPA-szindróma4, amelyet a fluktuációk és diszkinézisek jellemeznek. A szervezetben az aromás DC-n kívül egy másik olyan enzimnek is szubsztrátja a levodopa, amely csökkenti a központi idegrendszerbe jutó levodopa molekulák számát, ez a ca­techol-o-methyltransferase (COMT). A DC enzim többé-kevésbé sikeres kémiai blokkolása után ez az enzim „hatástalanítja” a bevitt levodopa jelentôs részét, nagy való­szinűséggel egyre erôteljesebben a betegség elôrehaladtával. Mindezek vezetnek oda, hogy a terápiás szintű agyi szubsztitució fokozatosan csökkenni fog. Az utóbbi idôben gyakorlati tapasztalatokat is lehetett gyűjteni a COMT gátlóval hazánkban, azaz ténylegesen észlelni, hogyan lehet növelni a levodopa kezelés hatásfokát.

A fentiek milyen klinikai tünetek formájában fognak megjelenni? Fluktuációk és dyskinesisek lépnek fel.  Elôször általában az egyszeri dózis hatástartama kezd csökkenni. A beteg naponta több alkalommal fokozatosan rossz motoros és hangulati állapotban kerül (OFF=End-of-dose=wearing-off) és a következô gyógyszeradag hatásáig abban is marad. Ez általában akkor észlelhetô, ha a hatástartam 4 óra alá csökken. A jó gyógyszerhatás állapotában szinte alig van tünet (ON). Ilyenkor  emelni kell a bevitt dózist. A tárolási problémák és a receptor túlérzékenység miatt megjelennek az akarattól független mozgások is. Így válik teljessé a levodopa hosszútávú adagolásának „mellékhatás profilja”. A mindennapi klinikai gyakorlat számára hasznos az a felosztás, amely 4 lehetséges, klinikai fluktuáló típust különböztet meg2:

1.        Gyógyszeradagolástól függô, fokozatos mozgáscsökkenés, lecsengés = wearing off;

2.        Gyógyszeradagolástól függô „on-off jelenségek” vannak, diszki­né­zisek nélkül;

3.        Gyógyszeradagolástól függô „on-off jelenségek” vannak, diszki­nézisekkel;

4.        Gyógyszeradagolástól független, „szabálytalan” változékonyság (yo-yo-ing, klasszikus „on-off”).

Egy páciens a betegsége során egyik típusból a másikba „vándorolhat” a kórkép súlyosbodásával. A teendôket az alapjelenségek felosztása alapján fogjuk tárgyalni.

A) End-of-Dose jelenség, vagy „wearing-off” esetében 4 óránál rövidebb hatás után a beteg alappanasza, illetve tünetei térnek mindig vissza. Ez kiszámítható fluktuációs elem. Számtalan megoldás van attól függôen, hogy eredetileg a beteg milyen gyógyszerkombinációt kapott: levodopához kiegészítésként adható COMT-inhibitor (Entacapone- Com­tan), dopamin agonista (Ropinirole- Requip, Pramipexole – Mirapex, Bromocryptine- Bromocriptin, Par­lodel, Pergolid-Parkotil) nyújtott hatású levodopa (HBS Madopar, Sine­met CR), solubilis levodopa (oldott Madopar), Selegilin (Jumex), Aman­tadin ( -HCl- Viregyt-K, -Sulfát- PK Merz), subcutan Apo­morphin (hazánkban egyelôre nincs törzskönyvezve).

B) Jelentkezhetnek elôre meg nem jósolható „off állapotok” is. Ilyenkor az egyébkénti, lehetséges fluktuációk ritmusától független változásról van szó, és kifejezetten rossz mozgásállapot jelenik meg, melynek kezelése nehéz. COMT-inhibitor adásával érdemes kezdeni a terápia módosítását. Egy-egy alkalommal segít a solubilis levodopa, de a hosszútávú probléma így nem oldható meg. Megfelelô orvosi kontroll mellett az Apomorphin pumpa is alkalmazható. A modern sebészi megoldások, a N. subthalamicus mélyállományi elektromos stimulációja segíthet elkerülni az állapot kialakulását. Mindenképpen tisztázni kell, hogy a beteg milyen körülmények között veszi be a gyógyszerét. Fehérje tartalmú étellel párhuzamosan a levo­dopának rossz esélye van a membránokon való keresztüljutásra.

B) „Freezing” – a mozgásprogram teljes „lefagyása”, a motoros blokk. Bármelyik fluktuációs fázisban jelentkezhet, ezt a betegnek pontosan meg kell tudni figyelnie. Igen komoly gondot jelent a betegnek, fôként, ha a járását érinti. Ha a többi alaptünettel együtt jelentkezik, növelni kell a levodopa illetve DA agonista dózist. Ha viszont „on fázisban” lép fel a „freezing”, a kezelés nehezebb. Általában a levodopa/ dopamin ago­nista/ Selegiline dózis csökkentése javasolt. 

C) „No – on”, az elmaradt hatás állapota. A beteg szokásos módon bevett levodopa dózisa nem hat. Valószínű, hogy a szer nem jutott be a szervezetbe a diéta hiba, a gyomor rossz ürülése, illetve a COMT aktiválódás miatt, esetleg egyéb ismeretlen okból. Az ilyen idôszakban vett vérminta igazolja, hogy a serum levodopa szint nem emelkedett egyáltalán.  COMT inhibitorral kiegészítve, ez a probléma sokszor megoldható. Eseti megoldásként segíthet a solubilis levodopa bevétele. 

Vissza a cikk  elejére

Ad 3. A késôi – L-Dopa adagolási szindróma, diszkinézisek

 E tünetek általában végtagon jelentkezô koreiform-atetotikus mozgások, de elôfordulnak fejen, nyakon, törzsön is. Lehetnek mioklónusok, tikek, illetve kombinálódhatnak tartási zavarral, a végtagok disztális részén disztóniával is. A fej-nyak disztóniák ritkábbak és megjelenésük, fôleg a levodopa kezelés elején inkább utal atípusos Parkinson-kór fennállására. A diszkinézisek gyakoribbak a fiatal betegeken. Elôfordulnak bármelyik gyógyszer csoport alkalmazásakor, de a leggyakrabban a levodopa esetén. Érdekes, hogy az antikolinerg szerek (Procyclidin -Kemadrin, Metixén – Tremaril, Bi­periden – Akineton, stb.) inkább oro-facio-linguális túlmozgást, tardív diszkinézist idéznek elô. A di­sz­kinézisek létrejöttének egyik lehetséges magyarázata a postszinaptikus receptor érzékenység és a kezeléssel létrehozott intermittáló, pulzáló DA receptor stimuláció. Ugyanakkor a dopamin agonisták adagolása csak minimális mértékben idéz elô di­sz­kinézist. Ezért nagyon fontos a jól dozirozható, kevesebb mellékhatással bíró agonisták kifejlesztése és ezek kezdô szerként való alkalmazása, ennek engedélyezése (Ropinirole, Pramipexole).

A) Csúcs dózis diszkinézis (I-D-I diszkinézis) Az elnevezés magáért beszél. A beteg általában nem is panaszkodik, csak akkor, ha a di­szkinézis mértéke már zavarja a mindennapi életben. Az egyszeri dózis csökkentése, kontrollált formula, vagy dopamin agonista bevezetése sikeres lehet. Számolni kell a szűkebb terápiás ablakkal, óvatosan lehet változtatásokat végrehajtani.

B) Bifázisos diszkinézis (D-I-D diszkinézis) A tünetek a fluktuációs ciklus javuló és rosszabbodó idôszakában is jelentkeznek. E koreiform mozgás inkább az alsó végtagon jelentôsebb. A dózis intervallumok csökkentése hasznos lehet. A Sele­gilin leállítása, a sc. Apomorphin adása, illetve a sebészi kezelés jelenthet segítséget.

C) Disztonia. Elôfordulásának pontos megfigyelése fontos, mivel a betegség, illetve levodopa kezelés is elôidézheti. Gyakori az öregujj görcsös hátrafeszülése, illetve lábikra görcs, ez utóbbi fôként hajnalban. A lefekvéskor adott levodopa dózis emelése, illetve a hosszú hatású dopamin agonista adagolása segíthet. Ha a disztónia a szubsztitúciós gyógyszer dózis hatásmaximumán jelentkezik, ugyanaz a terápiás lehetôség van, mint a diszkinéziseknél. Ha a tünet a dózis lecsengésnél jelentkezik, akkor az ott említettek a mérvadók. Általában a dopamin agonisták jók a disztónia kontrollálásában, így ezek bevezetése javasolt.

Vissza a cikk  elejére

Idegsebészi kezelés

A legelsô kezelési lehetôség volt a tremor domináns esetek thalamo­tomiás, leziós kezelése. Ma inkább a Globus pallidus belsô részében (Gpi) végzett léziós műtét – koaguláció (posteroventrális pallidotomia) az elfogadottabb. A diszkinéziseket az ellenoldali testfélen jól csökkenti, a parkinsonos tüneteket kevésbé. A lehetséges mellékhatások a kétoldali beavatkozás után gyakoribbak: di­szfágia, dizartria, kognitív zavarok jelenhetnek meg. A N. suthala­micusba állandó ingerlô elektróda beépítése tette lehetôvé a sikeres mélyagyi stimulációt, amely nem hoz létre az agyban léziót. A készülék a bôr alá implantált pace-makerrel vezérelhetô külön-külön az egyes agyféltekéket illetôen. Az eljárás új, költséges, értékelése az „evidence-based medicine” alapelvei szerint napjainkban is folyik. Az embrionális sub­stantia nigra szövet implantációt még kevesebb idegsebészeti központban lehet alkalmazni. Egy klinikailag sikeres esetben, a beteg egyéb okból bekövetkezô halála után elvégzett szekció igazolta, hogy a beültett neuronok a célterületen gazdag reinnervációt hoztak létre. Ha minden zavaró körülményt el szeretnénk kerülni, akkor jó lenne más DA sejt forrást illetve kultúrát találni. 

Vissza a cikk  elejére

Nem gyógyszeres– nem orvosi kezelés

 1. A betegek és hozzátartozóik képzése

 A betegnek és a gondozójának a betegség progressziója során egyre több nehézségre kell felkészülnie, elfogadnia. A felkészülést egyéni és csoportfoglalkozásokon keresztül meg kell kapják, de eseti tanácsadásra is gyakran kerül sor. 

2.     A tornagyakorlatokra való kiképzés – a mozgáshatárok egyedi megismertetése 

A betegség elôrehaladottabb szakaszában is kifejezetten hasznos a beteg számára a rendszeresen végzett otthoni gyógytona. Ezt érdemes fizioterápeutával megbeszélni, a gyógytornát beállíttatni és ellenôriztetni, mert a kóros fáradtság is gyakori panasz lesz. A mozgáshatárok megvannak, valamint szükséges a fizikai energia veszteség csökkentését is megtanítani a betegnek. 

3.        Táplálkozás szabályok

 A levodopa felszívódása akadályba ütközik, ha proteinben gazdag étellel egyidôben jut be a gyomor-béltraktusban. Ezért az étkezések elôtt 20 perccel, vagy 1,5 órával utána célszerű a levodopa készítményeket bevenni, kivéve a HBS Madopart, amelyet az étkezés vége felé. Ezt a szabályt általában az korlátozza, hogy a beteg egy részében émelygés, illetve gyomorfájdalom jelentkezik, tehát az étkezésre szükség lehet a gyógyszer bevételéhez. Ez esetben azt kell kérni, hogy ne fehérjében dús legyen az étel. Egyes szerzôk a fehérjében gazdag étkezést csak vacsorára ajánlják.

Dopamin agonisták esetén nincs ilyen korlátozás, sôt inkább az étkezés közepén-végén ajánlott a gyógyszerbevétel.

Vissza a cikk  elejére

Irodalomjegyzék:

1. Olanow CW, Koller WC: An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease: treatment guidelines. Neurology, 1998; 50. (Suppl. 3). S1-S57.

2. Tárczy M, Takáts A: Parkinson-szindróma. Springer Verlag, Budapest, Berlin, Heidelberg, New York London, Paris, Tokyo, Hong Kong, Barcelona, 1994.

3. Quinn N: Multiple system atrophy – the nature of the beast. J. Neurol, Neurosurg, Psychiat, 1989; (Suppl.) 78-89.