Parkinson kezelése

Hivatkozás: www.medlist.com/HIPPOCRATES/II/6/352.htm

Dr. Klivényi Péter, Dr. Jakab Katalin, Prof. Dr. Vécsei László
Szegedi Tudományegyetem, Neurológiai Klinika

A Parkinson-kór oka nem pontosan ismert, ezért a betegség kezelése komplex feladat, amely magában foglalja a farmakoterápiát, a gondozást és a követést is. A jelenleg Magyarországon forgalomban levô, és hozzáférhetô gyógyszerek közül deprenyllel és amantadinnal, majd a betegség elôrehaladtával dopamin agonistákkal javasolt a kezelést elindítani. Amennyiben a beteg állapota rosszabbodik L-DOPA szubsztitúciós terápia bevezetése indokolt. Sajnos a tartós szubsztitúciós kezelésnek komoly mellékhatásai lehetnek. A mozgás során letapadások, különbözô dyskinesiák és legsúlyosabb esetben akinetikus krízis jelentkezhet. A fokozatosan bevezetett, egymásra épülô kombinációk kialakításával (hosszú hatású készítmények alkalmazásával) e szövôdmények gyakorisága csökkenthetô („slow and low” elv). Az alábbi összefoglalóban ezen terápiás lehetôségeket tekintjük át. Javasoljuk, hogy a kórkép diagnózisának felállítása és a beteg terápiás vezetése ez irányban szakosodott neurológiai centrumokban történjék.

Mivel a Parkinson-kór oka nem ismert, így hatásos oki terápiával sem rendelkezünk. Az ideális gyógyszer a betegség progresszióját megállítaná, a mozgásteljesítményt fenntartaná, a motoros fluktuációkat kiküszöbölné, a tremort, a vegetatív és a pszichés tüneteket megszüntetné. A fenti jellemzôkkel egyetlen egy farmakon sem rendelkezik önmagában, ezért a Parkinson-kór kezelésére gyógyszer-kombinációkat kell használni1.

Az axonterminálisokon felszabadult, majd újrafelvevôdött dopamin a monoamino oxidáz-B segítségével bomlik le. Elméleti megfontolások alapján ennek az enzimnek a gátlása emelheti a szinaptikus transzmitter koncentrációt. Az ez idáig ismert legszelektívebb MAO-B bénító molekula a deprenyl, amelynek kifejlesztésében Knoll József professzor vezetésével, magyar kutatóknak volt kimagasló szerepe (Knoll J., Magyar K., Vizi E. S., Ecsery Z.)2. Ezzel a farmakonnal végezték az egyik legnagyobb klinikai vizsgálatot a DATATOP (deprenyl and tocopherol antioxidative therapy of parkinsonism) programot3 Ennek során azt állapították meg, hogy a deprenyllel kezelt betegekben szignifikánsan késôbb vált szükségessé az L-DOPA szubsztitúció kezelés.

A nemzetközi tapasztalatnak megfelelôen a deprenyl adása a Parkinson-kór kezdeti stádiumában javasolt csak monoterápiában4,5,7,8,9. Alkalmazásával az L-DOPA szubsztitúció bevezetésének ideje kitolható, a fluktuációk ritkábbak és szabadon kombinálható egyéb antiparkinson szerekkel. Mellékhatásként leggyakrabban zavartság, dezorientáció és más pszichés tünetek jelentkezhetnek, amely miatt esti adása nem javasolt 1.

Kontrollált vizsgálatok adatai alapján az amantadin kedvezôen befolyásolta a rigort és a hipokinezist, de kevésbé volt hatásos a tremorra10,11. Javasolt dózisa 100-300 mg 2-3 részre elosztva.

Az elfogadott gyakorlat szerint az amantadin alkalmazása a betegség kezdeti tünetszegény formájában javasolt deprenyllel kombinálva, de késôbbiekben is szabadon kombinálható egyéb antiparkinson készítményekkel. Leggyakoribb mellékhatásai a zavartság, hallucinációk, rémálmok, bokaödéma, szájszárazság és látászavarok. Ezek a tünetek fôleg idôsebb korban és kombinációs kezelés során jelentkeztek. A gyógyszer hirtelen megvonása súlyos pszichés panaszokat okozhat, ezért abbahagyása csak fokozatosan javasolt 1,4,5.

Miután a betegség neurokémiai alapja a dopamin hiány, elvi megfontolások alapján a dopamin receptor agonistáknak terápiás hatásúaknak kell lenniük. Az agonistáknak számos elônyük van a L-DOPA-val szemben. Mivel e farmakonok direkt módon a postszinaptikus receptorokra hatnak nem szükséges metabolikus átalakításuk aktív molekulává és így nem függnek a megmaradt dopaminerg sejtek működésétôl1. Kedvezô hatású az is, hogy az agonisták metabolizmusa során nem keletkeznek szabad gyökök, míg a dopamin lebontásakor igen1. A bromocripin volt az elsô ergot típusú agoinsta, amelyet számos újabb generációs és eltérô szerkezetű molekula követett (1. ábra).

A jelenlegi dopamin receptor agonisták 2 csoportba sorolhatók: anyarozs-származékokra (ergot származékok) és nem ergot származékok. Ergot típusú agonisták a bromocriptin, lisurid, pergolid, dihidroergocriptin, cabergolin, míg nem ergot típusúak a ropinirol és a pramipexol. Ugyancsak agonista hatású az apomorfin, hányást indukáló és egyéb mellékhatásai miatt dromperidonnal célszerű kombinálni. Az agonisták mellékhatásai hasonlóak az L-DOPA-éhoz, hányinger, hányás, vérnyomás-ingadozás, fáradtság, székrekedés, pszichiátriai tünetek jelentkezhetnek. Az ergot származékok esetén leírtak még pulmonális ill. retroperitoneális fibrózis, Raynaud-szerű tüneteket is. Ezek a panaszok általában csak átmenetiek voltak, és a fokozatosság elvét betartva (lassan és alacsony dózisban) kiküszöbölhetôk.

Klinikai vizsgálatok alapján a dopamin receptor agonisták közül monoterápiában csak ropirinolt, a pergolidot, és a pramipexolt célszerű alkalmazni. Kifejlôdött kórképben szabadon kombinálható egyéb antiparkinson szerekkel. Alkalmazásuk a fokozatosság elvét betartva szinte minden esetben megkísérelhetô. Magyarországon jelenleg a bromocriptin, a pramipexol és a ropinirol van forgalomban1,4,5,12,13.

Egészséges embereknél a bazális ganglionokban a dopamin és az acetilkolin közel állandó egyensúlyban van. Parkinson-kórban a substantia nigra dopamin tartalmának csökkenése egy relatív acetilkolin túlsúlyt okoz. Így a centrálisan ható antikolinerg szerek (biperiden, procyclidin, trihexyphenidyl, metixen, benztropin) kedvezô hatásúak. Az antikolinerg szerek alkalmazása a szubsztitúciós terápia bevezetéséig a betegség szinte egyedüli kezelési lehetôsége volt14,15.

Mellékhatásaik sajnos elég gyakoriak és emiatt sokszor alkalmazásukat abba kell hagyni. A legfontosabbak a memóriadeficit, zavartság és hallucinációk, amelyek gyakrabban idôs betegeken jelentkeznek, de fiatalokon is elôfordulhatnak. Egyéb központi idegrendszeri mellékhatások a szedáció, a dysphoria és az orobuccalis diszkinézia. Valószínűsíthetô, hogy a hosszú távú antikolinerg kezelés hajlamosít L-DOPA indukált diszkinézisek kialakulására1.

Perifériás antimuszkarinerg mellékhatások a szájszárazság, látászavar, hányinger, székrekedés, vizelet retenció és a tachycardia. A terápia megkezdése elôtt keresni kell a prosztata hipertrófiára és a zárt zúgú glaukómára utaló klinikai jeleket, mely az indikációt módosíthatják.

Az anticholinerg szerek alkalmazása a Parkinson-kór kezelésében fôleg a fiatal betegeken, tremor domináns formában ajánlott. A mellékhatások miatt mind a beállításnál, mind az elvonásnál a fokozatosság elvét javasolt betartani1,4,5.

A betegség lényege a dopamin hiány a dopaminerg neuronokban, így elvi megfontolások alapján a dopamin pótlása lenne szükséges, azonban a dopamin nem jut át a vér agy gáton. A dopamin szintézis intermedier anyaga az L-DOPA, amely szabadon bejut az idegrendszerbe, és az aminosav dekarboxiláz enzim alakítja dopaminná. Az L-DOPA bevezetése alapvetôen megváltoztatta a Parkinson-kór kezelését és a betegek életminôségét. Az eltelt évtizedek ellenére (bár vitákkal kövezve) ez a kezelés mai napig is az „arany standard”17. Mivel a perifériás vér is tartalmaz dekarboxilázt, ezért a szisztémásan adott L-DOPA jelentôs része még a központi idegrendszerbe való bejutás elôtt átalakul dopaminná és így súlyos cardiovasculáris hatásai lehetnek. Ezért az L-DOPA kezelést mindig kombinációban kell alkalmazni egy perifériás karboxiláz gátlóval (carbidopa, benserazid). Ezáltal a bejuttatott L-DOPA nagy része az idegrendszerben alakul át dopaminná, és így lényegesen enyhébb a perifériás hatása. A szintetizálódott dopamin jelentôsen javítja a beteg mozgásteljesítményét, csökkenti a tremorát és egyéb extrapyramidális tüneteit. Az alkalmazásának korai stádiumában kiderült hogy a túladagolásának komoly mellékhatásai lehetnek. Orális bevétel után a plazma és a liquor koncentráció párhuzamosan emelkedik, a beteg mozgása javul. A maximális vérszint mellett (fôleg magasabb dózisok esetén) megjelennek az L-DOPA indukált hiperkinezisek, tartósabb szedés esetén pszichés tünetek is, majd a vérszint csökkenésével a túlmozgások elmúlnak és visszatér a hipokinetikus állapot1. Vagyis az L-DOPA klinikai hatása nagymértékben függ a koncentrációjától az agyban. Ez az egyik lehetséges oka az L-DOPA indukálta motoros fluktuációknak. Ezért volt jelentôs lépés az elhúzódó hatású, lassúbb felszívódású L-DOPA készítmények elôállítása (szintén perifériás dekarboxiláz bénítókkal kombinálva). Ezekkel a korszerű készítményekkel sokkal egyenletesebb vérszint érhetô el, csökkenthetôk az L-DOPA okozta centrális mellékhatások1. Hasonlóan fontos lépés volt a gyors felszívódású formulák elôállítása is, amely a reggeli, vagy más napszakokban jelentkezô hipokinézis kezelésében fontos szerepet tölt be. E szubsztitúciós terápia bevezetése óta tart annak vizsgálata, hogy az L-DOPA adása befolyásolja-e a betegség elôrehaladását, esetlegesen toxikus hatású-e? Nagy nemzetközi kontrolált vizsgálatok igazolták e kezelés kedvezô effektusát a Parkinson-kórban17. Az is ezekbôl a vizsgálatokból derült ki, hogy a súlyos, olykor terápia rezisztens indukált hiperkinezisek egyértelműen a szubsztitúció számlájára írhatók.

hoszszú hatású készítményekre építve javasolt alkalmazni1,4. Rövid, vagy ultrarövid hatású L-DOPA készítmények fôleg a reggel, vagy más napszakokban jelentkezô akinéziák esetén javasoltak. Adagolásánál messzemenôen figyelembe kell venni a kórkép történetét, a páciens szociális környezetét, az egész napos mozgásteljesítményét, mellékhatásokat és egyéb betegséget is1,4,5.

A katekol-o-metil transzferáz enzim mind a L-DOPA mind a dopamin lebontásában részt vesz a központi és a perifériás idegrendszerben. Az ezideig ismert COMT inhibitorok (entacapone és a tolcapone) a periférián gátolják az enzimet, bár a tolcapone-nak van centrális hatása is. Farmakokinetikai vizsgálatok igazolták, hogy a COMT inhibitorok emelik az L-DOPA plazma koncentrációját. Vagyis a COMT inhibitorok egyenletesebb és magasabb L-DOPA hozzáférhetôséget biztosítanak, mint az L-DOPA egyedül16.

A nemzetközi vizsgálatoknak megfelelôen ezen gyógyszerek adása motoros komplikációk, fluktuációk jelentkezése esetén javasolt1,4,5. Mivel a COMT inhibitorok növelik az L-DOPA idegrendszeri és plazmaszintjét, dopaminerg mellékhatások jelentkezhetnek (diszkinézis, neuropszichiátriai tünetek), ezért az L- DOPA dózis csökkentése is szükségessé válhat. E szerek farmakokinetikája hasonló a L-DOPA-éhoz, ezért minden L-DOPA dózis mellé COMT gátlót is kell adni. Magyarországon csak az entecapone van forgalomban. A tolcapone használatát több országban, így Magyarországon is a hepatotoxicitása miatt nem engedélyezték.

A Parkinson-kór diagnosztikája és terápiája az elmúlt évtized alatt igen jelentôsen fejlôdött. E kórképekben szenvedô betegek kezelése az ez irányban szakosodott neurológiai centrumokban javasolt. Az alábbi vázlatos ábra az antiparkinson kezelés struktúráját foglalja össze (2. ábra).

1. Klivényi P, Vécsei L: A Parkinson-kór farmakoterápiája: 1999. MOTESZ Magazin 1999; 2.6-12.

2. Magyar K, Vizi ES, Ecsery Z, Knoll J: Comparative pharmacological analysis of the optical isomers of phenyl-isopropryl-methyl-propylamine (E-250). Acta Physiol Hung 1967; 32.377-387.

3. Shoulson I: Deprenyl and tocopherol antioxidative therapy of parkinsonism (DATATOP). Parkinson Study Group. Acta Neurol Scand 1989; 126.171-175.

4. Klivényi P, Vécsei L: A Parkinson-kór modern terápiája. Gyógyszerészet 1999; 43.709-711.

5. Olanow CW, Koller WC: An algorithm (decesion tree) for the management of Parkinson’s disease: treatment guidelines. Neurology 1998, 50(Suppl3). S1-S57.

6. Tárczy M: Selegiline. A Parkinson-kór és kezelése. Szerk.: Takács A, Szirmai I. Budapest, 1998.

7. Málly J: (-)Deprenyl (Jumex) monoterápia Parkinson szindrómában. Lege Artis Medicinae 1991; 1.1328-1333.

8. Csanda E, Tárczy M: Protective effect of selegiline in the early and late phases of Parkinson’s disease.
Adv Neurol 1993;
60.672-675.

9. Parkes JD, Baxter RC, Curzon G et al: Treatment of Parkinson’s disease with amantadine and levodopa. A one-year study. Lancet 1971; 1.1083-1086.

10. Uitti RJ, Rajput AH, Ahlskog JE et al: Amantadine treatment is an independent predictor of improved survival in Parkinson’s disease. Neurology 1996; 46.1551-1556.

11. Uitti RJ, Ahlskog JE: Comperative review of dopamine receptor agonist in Parkinson’s disease. Drugs 1996; 5.369-388.

12. Csala B: Dopaminagonisták. A Parkinson-kór és kezelése. Szerk.: Takács A, Szirmai I. Budapest, 1998.

13. Koller WC: Pharmacologic treatment of parkinsonian tremor. Arch Neurol 1986; 43.126-127.

14. Takács A: Antikolinerg szerek. A Parkinson-kór és kezelése.
Szerk.: Takács A, Szirmai, I.
Budapest, 1998.

15. Kurth MC, Adler CH, St Hilaire M et al: Tolcapone improves motor function and reduces levodopa requirement in patients with Parkinson’s disease experiencing motor fluctuation: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Neurology 1997; 48.81-87.

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Created by Spinerette Information Systems 1999.

Terápiás lehetôségek	Dopamine receptor antagonisták	Katekol-o-metil gátlók
Monoamino oxidáz enzim gátlók	Antikolinerg szerek	Összefoglalás
Amantadin	L-DOPA szubsztitúció	Irodalom