Adatok a Parkinson-kór pathomechanismusához

Dr. Gárdián Gabriella, Dr. Klivényi Péter, Dr. Jakab Katalin, Prof. Dr. Vécsei László
Szegedi  Tudományegyetem, Neurológiai Klinika

A Parkinson-kór olyan idegrendszeri megbetegedés, amely az életkor elôrehaladtával a lakosság egyre nagyobb részét érinti. A betegség biokémiai defektusa – a dopamin termelô neuronok károsodása – régóta ismert, de a pontos ok és pathomechanizmus, mely e sejtek elhalásához vezet, egyelôre tisztázatlan. Az etiológiai tényezôk között nem csak környezeti toxikus hatásokat, hanem genetikai faktorokat is feltételeznek. Összefoglalónk ezen elképzeléseket tekinti át.

Bevezetés

A Parkinson-kórnak nevezett betegség elsô tudományos leírása 1817-ben Londonban jelent meg. „An Essay on the Shaking Palsy” címmel James Parkinson munkájaként. A kórkép racionális kezelésében a hatvanas években minôségi változás történt a levodopa alkalmazásával. A végleges gyógyulást hozó farmakon, illetve terápia bevezetése egyelôre várat magára.

A Parkinson-kór egy progresszív jellegű, degeneratív kórkép, amelyben a substantia nigra pars compacta területén a dopaminerg neuronok, a locus coeruleus noradrenerg, a nuc­leus dorsalis nervi vagi melanin­tartalmú sejtei és a raphe magvak szerotoninerg sejtei különbözô mértékben pusztulnak.

Patológiai szempontból a substan­tia nigra pars compacta területén a dopaminerg sejtek károsodása, a nigrostriatalis pályák degenerációja a legjellemzôbb. Ezt az úgynevezett Lewy testek megjelenése a substantia nigra, valamint az agytörzsi magvak területén kíséri. A pusztulás fôleg a substantia nigra pars compacta ventrolateralis és ventrointermedialis részét érinti, míg a korban megfelelô kontrollcsoport esetében dorsalis és pars lateralis régió sejtjei károsodnak. A patológiai elváltozás megjelenése akár 30 évvel (!) is megelôzheti a klinikai tünetek megjelenését.

Biokémiai szempontból döntôen a striatalis dopaminerg átvitel zavara áll az elôtérben, amely a nigrostria­talis rendszer degeneraciójának a következménye. A dopamin mellett csökken a noradrenalin, szerotonin mennyisége, ugyanakkor relatív acetilkolin és glutamát túlsúly alakul ki. Az elsô klinikai tünetek megjelenéséig a striatum elveszítheti do­pamintartalmának 70%-át is. A működészavar kompenzálása az épen maradt dopaminerg neuronok fokozott aktivitása révén és a post­sy­naptikus dopamin receptorok farmakológiai stimulálásával lehetséges.

A betegség prevalenciája világszerte 100-200/100000, az inciden­ciája 10-20/100000, amely azt jelenti, hogy hazánkban kb. 10-20 ezer Parkinson-kórban szenvedô beteggel kell számolnunk. (A férfi:nô arány=3:2.) A kórkép a 40-70. életévek között alakul ki, az esetek többségében 60 éves kor után. A Par­kinsonos tünetegyüttest a mozgásmeglassulás, rigor, nyugalmi tremor, tartási és járási instabilitás és kognitív hanyatlás jellemzi.

 Vissza a cikk  elejére

Pathomechanizmus 

Oxidatív stressz 1,2,6

Az oxidatív stressznek jelentôs szerepe van a Parkinson-kór kialakulásában. Ilyenkor a sejtben a kémiai folyamatok oxidatív irányba tolódnak el, míg a kompenzáló redukáló mechanizmusok kimerülnek. Az aerob anyagcseréjű szervezetek csak úgy tudtak fennmaradni, hogy az oxigénbôl keletkezô szabadgyökökkel szemben egy hatékony védekezô rendszer jött létre. A szabadgyökök olyan molekulák, melyek külsô elektronhéjukon párosítatlan elektront tartalmaznak. Mivel az elektronok párképzôdésben stabilizálódnak, a szabadgyökök kémiailag igen reakcióképesek. Elsôsorban az oxigénbôl keletkezô szabadgyökök játszanak jelentôs szerepet az élô szervezetben. Ezek közül nem mindegyik felel meg a szabadgyök definíciójának (hidrogén peroxid), de reaktivitásuk hasonló azokéhoz. Ezért ezeket a termékeket a valódi szabadgyökökkel együtt reaktív oxigén-intermediereknek nevezzük. Az igen reaktív hidroxil gyök (OH) keletkezésében a Haber-Weiss reakciónak tulajdonítanak szerepet, amely a szuperoxid anionból és hidrogén peroxidból keletkezik. A folyamatot vas ion (Fe3+) katalizálja, amelyet Fenton ismert fel és nevezték el róla Fenton reakciónak. 

   O2- + Fe3+®Fe2+ + O2 

   Fe2+ + H2O2®Fe3+ + OH- + OH× 

Az élô szervezetekben a lipidek könnyen oxidálódnak, ha azonban a lipidet egy iniciátor szabadgyök hidrogén elvonásával lipid-szabadgyök (R) állapotba hoz, akkor már köny­nyebben képes reakcióba lépni a molekuláris oxigénnel, amely alapállapotban gyenge oxidáló. A reakció során peroxi-szabadgyök (ROO.) keletkezik. Ezt a folyamatot nevezzük lipidperoxidációnak. A lipidek közül a többszörösen telítetlen zsírsavak a legérzékenyebbek a peroxidatív károsodásra, mert a kettôskötés mellett lévô C-H kötés meggyengült, így az elektron elvonása innen szokott történni. Ez a reakció azonban nem csak a lipidekre korlátozódik, hanem az összes jelentôs biomolekulát érinti.

A fiziológiás szabadgyök reakciók szigorú kontroll mechanizmusok alatt állnak. Általánosságban a szabadgyök fogókat „scavenger” molekuláknak nevezzük. Az egyes „sca­vengerek” jelentôs mértékben szelektívek azokra a szabadgyökökre, amelyekkel reagálnak. Az anti­oxidánsok az oxigénbôl keletkezô reaktív intermedierek toxikus hatásaival szemben védenek. Ezeket oldékonyságuk szerint csoportosíthatjuk:

1. Lipidoldékony (béta-karotin, E-vitamin, természetes kinonok-ubi­kinon)

2. Vízoldékony (GSH, C-vitamin, szabad purinok-húgysav, NADPH/NADP-rendszer)

3. Enzimek – Ezek a fehérjék olyan fémiont tartalmaznak, melyek oxidációra és redukcióra képesek. (SOD – Mn++, Fe++, Cu++/Zn++, kataláz – Fe, peroxidáz)

SOD olyan metalloprotein, mely a szuperoxid anion gyököt semlegesíti

    2 O2. + 2 H+ ®H2O2 + O2

H2O2 semlegesítésére két enzim szolgálhat.

Kataláz

    H2O2  + H2O2®O2 + 2 H2O

Peroxidáz (glutation-peroxidáz)

    H2O2 + RH2® R + 2 H2O

Oxidatív stressz tehát akkor alakul ki az élô sejtben, ha a szabadgyök képzôdése és annak eliminálására szervezôdött rendszerek közötti kényes egyensúly megbomlik. Mivel az aerob sejtek biokémiai folyamatai során szabadgyököket termelnek, melyek a sejt makromolekuláira és így végsô soron annak életben maradására is veszélyesek, ezért kialakították saját védôrendszereiket.

A sejteknek superoxid aniont, hydrogénperoxidot, valamint a hyd­roxil gyököt kell eliminálnia. Fiziológiás körülmények között a su­peroxid anion hydrogén­per­oxiddá, majd oxigénné és vízzé alakul át a sejt enzimei által, mint a superoxid dismutáz, kataláz, glutation peroxi­dáz. Az enzimeken kívül a védelmi vonalhoz tartozik a glutation, mint az egyik legfontosabb antioxidáns molekula; a „scavanger” anyagok, mint az E-vitamin, vagy C-vitamin; proteinek, mint a transferrin és ferritin, melyek viszonylag inaktív állapotban tartják a vasat; és a protooncogén bcl-2, amely az apoptózis folyamatát képes blokkolni. Ha ez az elimináló folyamat kimerül, akkor a hyd­rogénperoxid tovább alakul hydroxil gyökké, ami kifejezetten reakcióképes minden makromolekulával.

Az agy különösen érzékeny az oxidatív stressz okozta változásokra. Ennek okai a következôkben foglalhatók össze:

1. Az idegsejt membránja igen nagy arányban tartalmaz többszörösen telítetlen zsírsavakat, melyek rendkívül érzékenyek a szabadgyökökkel szemben.

2. Az agy antioxidáns rendszere meglehetôsen gyenge: alacsony koncentrációban van jelen a glutation, alig van jelen kataláz, és alacsony a glutation peroxidáz és az E-vitamin koncentrációja is.

3. Az agy a legnagyobb oxigén felhasználó.

Ismert, hogy a substantia nigra igen gazdag dopaminban. A dopa­min monoaminoxidáz (MAO) me­diálta en­zimatikus oxidáción, és autooxidáción megy át, miközben hidrogén­peroxid és szabadgyök képzôdik. Fiziológiás körülmények között a lipidperoxidációt az E-vitamin vagy a glutation peroxidáz gátolja. Az utóbbi esetben az enzim co-substrátja – redukált glutation – vesz részt a folyamatban. Miközben önmaga oxidálódik, addig a hidrogénperoxid redukálódik. Az oxidált glutationt a glutation reduktáz fogja ismét „reakcióképes” állapotba hozni.

Vissza a cikk  elejére

Mitokondriális károsodás 1,3,4,5

A mitokodriumok szerepe a Parkinson-kór pathomechanizmusában akkor erôsödött meg, amikor az MPTP (1 methyl-4 phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine) hatásmechanizmusát jobban megértették. Az MPTP-t a MAO-B alakítja át neurotoxicus formává, amely MPP+-iont a dopa­minerg sejtek felveszik és a mito­kondriumokban raktározzák. Itt a légzésilánc elsô elemét a Komplex I enzimrendszert gátolva ATP dep­léciós állapotot idéz elô. Ez a szelektív Komplex I aktivitás csökkenés a substantia nigra területére korlátozódik, azon belül is fôleg a pars com­pacta érintett. Az oxidatív stressz hipotézis és a mitokondriális diszfunkció közötti kapcsolatot valószínűleg a glutation jelenti. A glutation a mitokondriumban az ott lévô enzimek tiol (SH) csoportját védi az oxidációtól, ezzel fenntartva a szelektív membrán permeábilitást, valamint a kálcium homeostásist. A sejt össz­glutation tartalmának csak kb. 10%-ával rendelkezik a mitokondrium. Ezért egy jelentôsebb szabadgyök képzôdés képes felhasználni a jelen levô glutation mennyiséget és ezzel lehetôséget ad a fehérjék tiol csoportjának az oxidációjára. Ez a mito­kondriumok integritásának és működésének zavarát vonja maga után. Ez kihat a sejt citoplazmájában levô glutation koncentrációjára is, mivel a glutation szintézis ATP-t igénylô folyamat.

Vissza a cikk  elejére

Excitotoxikus folyamat

Az excitátoros aminosavak neuro­toxicus hatása jól ismert, melyek ionotrop receptorokhoz (NMDA, AMPA, kainát) kötöttek. Bár mind a három receptor képes neurotoxikus folyamatot initiálni, ebbôl a szempontból az NMDA/glutamat sub­típus emelendô ki. Fiziológiás körülmények között az excitátoros aminosavak koncentrációja a szinaptikus résben subtoxicus szinten van, melyhez társul még a glia és neuron sejtek gyors glutamat felvétele és inaktiválási mechanizmusai. A mito­kondriális diszfunkció bioenergeti­kailag zavart okoz a dopaminerg sejtben, csökkentve ezzel a membránpotenciált fenntartó kapacitását. Minimális membránpotenciál emelkedés is elég ahhoz, hogy az NMDA receptorok érzékenyebbé váljanak, köny­nyebben aktiválódjanak, ami lassú excitotoxikus folyamatot indít el.

A Parkinson-kór pontos pathomechanizmusa azonban a mai napig nem ismert. A fentebb említett eredmények a post mortem, valamint a kísérletes állatmodellekre alapozott megfigyelésekre épülnek.

Vas (Fe++/Fe+++) jelentôsége 3

A neurodegeneratív folyamatban prominens változás figyelhetô meg a vas iont illetôen. Ebben az esetben mind a vas sejtbe történô felvéte­lében, mind pedig a sejten belüli raktározásában zavar áll elô. Mivel a vasion képes a lipidek peroxidációs folyamatát, valamint a hydroxil gyök generálását katalizálni, a sejtnek egy igen precízen és szigorúan működő szabályozó rendszert kell fenntartania. Erre szolgálnak a különbözô raktározó és transzport fehérjék (ferritin, transferrin, valamint az ATP és ADP). A vas feltételezett szerepét a neurodegeneráció elindulásában illetve annak progressziójában arra alapozható, hogy meglehetôsen megemelkedik a koncentrációja egészséges kontrollokhoz viszonyítva az érintett agyi régióban.

Vissza a cikk  elejére

Genetika

Az 1990-es években elôrelépés történt a genetikai kutatások területén is. Ezek eredményei a következôkben foglalhatók össze:

Parkinson-kórban szenvedôk elsôfokú rokonainak 20-25%-ában szintén kialakul a betegség vagy az esszenciális tremor. Az ikerkutatások fôleg a fiatal korban induló betegek esetében mutattak magasabb konkordancia szintet.

1996-ban egy nagy létszámú dél-olasz család vizsgálati adatait publikálták, ahol a betegségért felelôs gént a 4q21 locusra lokalizálták. 1997-ben közölték, hogy a gén az alpha-synuclein nevű fehérjét kódolja.

Más vizsgálatok a Mn-SOD polimorfizmusát, illetve mutációját találták juvenilis parkinsonismusban, ami a betegség oxidatív stressz elméletét támogatná.

A jelen álláspont szerint a kórkép kifejlôdésében a genetikai és környezeti faktorok együttesen játszanak szerepet.

Vissza a cikk  elejére

Irodalomjegyzék:

1 Jenner P, Olanow CW: Understanding cell death in Parkinson’s disease.
Ann Neurol 1998;44(Suppl 1). S72-S84.

2 Jenner P, Dexter DT, Sian J, Schapira AH, Marsden CD: Oxidative stress as a cause of nigral cell death in Parkinson’s disease and incidental Lewy body disease. The Royal Kings and Queens Parkinson’s Disease Research Group. Ann Neurol  1992;32(Suppl). S82-S87.

3 Mann VM, et al: Complex I, iron, and ferritin in Parkinson’s disease substantia nigra. Ann Neurol  1994; 36.876-881.

4 Schapira AH, Gu M, Taanman J-W, et al: Mitochondria in the etiology and pathogenesis of Parkinson’s disease. Ann Neurol  1998;44(Suppl 1). S89-S98.

5 Schapira AH, et al: Evidence for mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease: a critical appraisal. Movement Disorders 1994; 9.125-138.