Dr. Nádházi Zoltán

A rendkívül sokrétû feladatot ellátó máj mûködésében bekövetkezett zavarok elkerülhetetlenül befolyásolják a szervezet egészének mûködését. A máj betegségeit ugyanis gyakran olyan strukturális, funkcionális és metabolikus változások kísérik, amelyek hatással vannak szinte valamennyi szerv ill. szervrendszer funkcióira. Ezek közül az alábbiakban összefoglaljuk azokat a legfontosabb következményes cardialis, pulmonalis és vascularis eltéréseket, amelyek a máj megbetegedéseivel kapcsolatban gyakran megfigyelhetôk.

A máj és a különbözô szervek, szervrendszerek mûködési zavaraihoz vezetô kórfolyamatok közötti összefüggés a következô relációkban fedezhetô fel:

^l Vannak olyan betegségek, melyek egyaránt károsítják a májat, illetve a cardiovascularis rendszert és/vagy a tüdôket. Ilyen például a haemochromatosis, a Wilson betegség, a primer biliaris cirrhosis, stb.

^l Ismert számos olyan, elsôdlegesen a májat érintô betegség, amely egyéb szervek reversibilis vagy irreversibilis károsodásához vezethet. Ide sorolhatók például a hepatitis vírusok okozta fertôzések mellett megjelenô „immunkomplex betegségek".

^l A máj elégtelen mûködésével illetve szerkezeti átalakulásával összefüggésben strukturális/funkcionális változások alakulhatnak ki a cardiopulmonalis és vascularis rendszerben. A mindennapi gyakorlatban elsôsorban az ilyen következményes tünetegyüttesekkel találkozhatunk.

Ma már sok, a májcirrhosis kialakulásának folyamatát jellemzô hemodinamikai, metabolikus, histologiai, stb. változás pontosan ismert. Ezek az anatómiai és funkcionális jellegû változások különösen akkor kifejezettek, amikor a máj müködése vascularisan és parenchymásan is elégtelenné válik.

Májbetegségek és a keringés

A cirrhosist nagyon karakterisztikus keringési változások jellemzik. A májkárosodás folyamata pathophysiológiai szempontból két szakaszra osztható: Az ascites kialakulását megelôzô és az ascitesképzôdéssel jellemzett periodus.

Már az ascites megjelenése elôtti szakaszt is az intrahepatikus vascularis rezisztencia növekedésével összefüggésbe hozható mérsékelt portalis hypertonia jellemzi. A teljes vérvolumen és a perctérfogat emelkedô tendenciát mutat. A perifériás vascularis rezisztencia (TPR) csökkent. Hyperdynamiás keringés figyelhetô meg. A systemás vérnyomás ekkor még normális. Már ilyen stádiumban is kimutatható, hogy egyfajta _ a physiologiástól eltérô _ keringési redistributio van kialakulóban. Jellemzôje a splanchnikus regio hyperperfúziója. A plazma noradrenalin koncentrációja ilyenkor még normális. A vérkeringést érintô változásokat a beteg testhelyzete (vízszintes vagy függôleges) illetve a napi sóbevitel befolyásolja.

A vesék mûködését illetôen is változások következnek be. Bár a vesefunkciókat jelzô paraméterek ilyenkor még nem kórosak, a vesék Na⁺ kiválasztó képessége _ különösen a beteg függôleges testhelyzetében _ már csökkent. A plasma aldosteron koncentrációja a physiologiásnál magasabb, az atriális nátriuretikus peptid szint (ANP) normális. Vízszintes helyzetbe kerülve az aldoszteron szint normalizálódik, a plazma ANP szint jelentôsen emelkedik. Ezek a hormonális változások is hozzájárulhatnak a Na⁺ kiválasztás zavarához illetve a megváltozott keringési viszonyok kialakításához.^1,2

Amennyiben már ascites is kimutatható jelentôsen fokozott intrahepatikus vascularis rezisztencia növekedéssel és következményes portalis hypertensioval számolhatunk. A portalis rendszeren belül az áramlás csökken, ami nem jelenti azt, hogy a splanchnikus rendszer keringése is visszaesne, hiszen a porto-cavalis collateralisok a máj megkerülésével juttatják vissza a vért a szívhez. A fentebb részletezett változások a vérvolument, a perctérfogatot és a TPR-t illetôen egyre kifejezettebbekké válnak. A teljes vascularis rezisztencia csökkentésében mindenek elôtt a splanchnikus rendszert érintô jelentôs vasodilatationak van szerepe. Valamelyest azonban a bôr és az izomzat is hozzájárul ehhez. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a centrálisan elhelyezkedô vérmennyiség, amely egyébként a cardiopul-monalis és artériás reflexmechanismusok jelentôs részét szabályozza, csökken, míg a perifériákon jelentôs volumen növekedés figyelhetô meg. A centrális vérvolumen és a TPR nagysága között egyenes arányú, míg a centrális vérvolumen és a portális nyomás illetve a sympathicus idegrendszeri aktivitás között fordított arányú összefüggés mutatható ki. A vérnyomás csökkenô tendenciát mutat.

Ami élesen megkülönbözteti az ascites nélküli, illetve az ascitesképzôdéssel jellemzett fázist az az, hogy az utóbbi esetben a sympathoadrenalis és a renin-angiotensin-aldosteron systema (RAAS) aktivált állapotba kerül. Ezt az aktivitást a testhelyzet változtatásával (függôlegesbôl vízszintesbe) érdemben befolyásolni már nem lehet. A plasma noradrenalin illetve angiotensin II szintje emelkedett. Emellett további vasoconstrictor tulajdonsággal rendelkezô mediátorok plasma koncentrációja is nô. Ezeknek a vasoconstrictoroknak a pharmakológiai blockolása súlyos hypotensiohoz vezet, ami azt is jelentheti, hogy cirrhosis fennállásakor a vasodilatatios és vasoconstrictios hatások egyensúlyához az ismert érszûkítô hatással bíró rendszerek folyamatos és jelentôs aktivitása szükséges.

A betegségnek ebben a stádiumában kifejezetten emelkedett a plasma ANP szintje, azonban a vesék bizonyos mértékû refrakteritása miatt hatása tökéletesen nem érvényesül. Az ANP szint emelkedésének oka ma még tisztázatlan, hiszen a pitvarokban a nyomás normális, a centrális vérvolumen pedig inkább csökkent.

Cirrhotikus betegekben a coronaria rendszer, az agy illetve a vesék vérellátása nem változik vagy csökken, míg a végtagok keringése fokozott. Ilyen esetekben tehát egyfajta szokatlan keringési redistributio alakul ki. Szokatlan azért, mert physiologiás körülmények között a fokozott sympathoadrenalis izgalom illetve RAAS aktivitás ettôl eltérô keringés átrendezôdést okoz.

Cirrhosis fennállása esetén tehát a plasmavolumen nô. Ez független a vesefunkciós paraméterektôl, a porto-cavalis anastomosis-rendszer illetve az ascites hiányától vagy meglététôl. Kialakulásának oka elsôsorban a splanchnikus vénás pangásban, illetve a fokozott Na⁺ retencióban kereshetô.

Jól ismert, hogy a májelégtelenség kialakulásának folyamatával párhuzamosan a vesék mûködésében is zavarok támadnak. A fokozott tubuláris Na⁺ reabsorptio miatt nô a szervezet össznátrium tartalma. Majd a szabad-víz kiválasztó képesség is beszûkül. A vesék artériái, artériolái contrahálódnak. Ez dilutios hyponatraemiához illetve a hepatorenalis syndromának nevezett tünetegyüttes kialakulásához vezet. ³

A cirrhosisra jellemzô hyperdynamiás keringés illetve keringési redistributio kialakulásának pontos pathomechanismusa egyelôre tisztázatlan. Valószínû, hogy több tényezô együttes hatásáról van szó. Az például, hogy a teljes vérvolumen megoszlása a physiologiástól eltérô, hogy a centrális vérmennyiség kevesebb, mint normál körülmények között pathologiás reflexmechanismusokat aktivál. Az is határozottan leszögezhetô _ hiszen már számtalan kísérletes bizonyítéka van -, hogy májcirrhosis esetén a különbözô vasoconstrictorok (noradrenalin, angiotensin II, phenylephrin, arginin vasopressin) érösszehúzó hatása lényegesen gyengébb. Vannak olyan adatok, amelyek arra utalnak, hogy ennek hátterében a fokozott NO (nitrogén-oxid) synthase aktivitás illetve a következményes intenzív vasodilatator hatás áll. Arra azonban jelenleg még nincs válasz, hogy miért fokozott az NO képzés. Az is biztos, hogy a hyperdynamiás keringés valamennyi jellemzôje a fokozott NO képzéssel nem magyarázható. ^4,5,6,7

Májcirrhosis esetén törvényszerûen számolhatunk az autonom neuropathia következményeivel. Ennek cardiovascularis hatásai számottevôek. A sympathicus és parasympathicus innervatio zavarai szerepet játszhatnak a fokozott arterio-venosus shunt keringés kialakításában, a gyakran megfigyelhetô nyugalmi tachycardia fenntartásában, a vérnyomás physiologiás circadián ritmusának megváltoztatásában, a hypotonia hajlam kialakításában. Ezzel összefüggésben a különbözô ritmuszavarok, a fájdalmatlan vagy atípusos formában jelentkezô myocardialis infarctus illetve a hirtelen halál elôfordulása is lényegesen gyakoribb. ⁸

Az NO mellett egyéb vasoaktív anyagok kóroki szerepe is felmerült. Így például a prostacyclin, vasoaktív intestinalis polypeptid, glucagon, substantia P, adrenomedullin, hamis neurotranszmitterek. ^9,10

Májbetegségek és a szív

Chronikus májkárosodás esetén gyakran a myocardialis funkciók is károsodnak. A nyugalomban még panaszmentes betegnél a terhelés szívelégtelenségi tüneteket manifesztálhat. A praeejekciós periodus (PEP) és a bal kamrai ejekciós idô arányának növekedése gyakran kimutatható. A betegek terhelési kapacitása beszûkül. A terheléssel kiváltható maximális frekvencia elmarad az egészséges emberek értékeihez képest. Míg egészséges embereknél a maximális perctérfogat növekedés akár 300% is lehet, addig cirrhotikusok között ez az érték alig 100%. Vannak olyan adatok, amelyek szerint terhelés kapcsán a bal kamra regionális vagy diffúz falmozgászavara regisztrálható. A mûszeres vizsgálatok a cardiomyopathiákra jellemzô eltéréseket írják le: dilatált szívüregeket, hypokinetikusan mozgó bal kamrát, az ejekciós frakció csökkenését. ¹¹

Kísérletes adatok szerint májcirrhosis esetén a ß-receptorokon keresztül érvényesülô pozitív inotrop illetve chronotrop hatások kevésbé manifesztálódnak. A ß-receptor agonistákkal kiváltható pozitív frekvenciaválasz illetve perctérfogat növelô hatás messze elmarad a kontroll csoporthoz képest. Megfigyelhetô az un. receptor „down regulatio" jelensége (egyebek mellett pl. a sejtfelszíni ß-receptorok sûrûségének csökkenése). Lehetséges, hogy a receptorok és az intracelluláris jelátviteli rendszer összekapcsolódásánál károsodott az ingerületátvivô funkció. Vannak, akik a contraktilis proteinek hibás synthesisében látják a funkciózavar okát. ¹²

Nehéz állást foglalni abban a kérdésben, hogy az alkoholos eredetû májcirrhosis mellett kimutatható szívizom érintettség milyen mértékben direkt alkoholhatás és mennyire a májcirrhosis következménye. Az alkohol közvetlen myocardiumot károsító hatását nem vitatják. Ugyanakkor feltételezik, hogy az alkoholos eredetûnek tartott cardiomyopathia kialakításában a májelégtelenség következtében létrejött másodlagos változásoknak is meghatározó szerepe van.

Annak ellenére, hogy májcir-rhosis mellett gyakran mutatható ki bal kamrai dysfunkció a manifeszt szívelégtelenség nem karakterisztikus tünete a májfunkciók romlásának. Ebben némiképp szerepe lehet a TPR. csökkenésének illetve a következményes alacsony vérnyomásnak. Mindezek pedig a szív terhelését csökkentô tényezôk.

Májbetegségeket kísérô EKG változások

Régi megfigyelés, hogy obstructios sárgaság esetén a sinuscsomó frekvenciája csökken, súlyos esetekben asystolia alakulhat ki. Az ectopiás ütések száma nô. Állatkísérletes adatok alapján felvetették, hogy mindezek hátterében az epesavak sinuscsomót deprimáló illetve a myocardiumot közvetlenül károsító hatása állna.¹³

A májfunkciós zavarokat az autonom idegrendszer kóros mûködése jellemzi. Erre vezethetô vissza az RR variabilitás csökkenése, a QT-intervallum megnyúlása. Cirrhotikus betegek 60%-nál tudtak megnyúlt QT szakaszt kimutatni. Ez különösen akkor szembetûnô, ha a májkárosodás alkoholos eredetû. Májtranszplantáció után a normál viszonyok helyreállnak. Ez a folyamat reversibilitását jelzi.

A májelégtelenséget elektrolit és vérgáz eltérések is jellemzik. Gyakori a hypokalaemia, amely járulékos tényezô lehet a különbözô ritmuszavarok kialakításában.

Májbetegségek és a vérnyomás

Régi megfigyelés, hogy cirrhotikus betegek körében nem jellemzô a hypertonia. Sôt, vérnyomásuk az egészséges populációra jellemzô átlagértéknél is alacsonyabb. Azoknak a betegeknek, akik a cirrhosis kialakulását megelôzôen hypertoniások voltak a folyamat elôrehaladásával párhuzamosan fokozatosan csökkent a vérnyomásuk. Ebben a perifériás vascularis rezisztencia csökkenésének, a vasoconstrictor hatások gyengülésének, a myocardialis funkciók megváltozásának nyilvánvalóan szerepe van.

Májbetegségek

és az érelmeszesedés

Általánosan elfogadott „tétel", hogy cirrhotikus betegek körében _ a normál populációval összehasonlítva _ ritkább a coronaria-betegség. 55 éves életkor alatt a májbetegségben szenvedôk között fele olyan gyakori a mérsékelt vagy súlyos coronariasclerosis. Ez a különbség 65 év felett még jelentôsebb. Ugyan még nincs, egy minden kritikát kiálló, összehasonlító tanulmány a cirrhotikus és nem cirrhotikus betegek cardiovascularis morbiditási és mortalitási paramétereirôl, de mindenesetre nagyon úgy tûnik, hogy a májbetegségben szenvedôket kevésbé fenyegeti az érelmeszesedés.

Azt az érdekes megfigyelést is többen leírták már, hogy primer biliáris cirrhosisban (PBC) szenvedô betegeknél a kifejezett hyperlipidaemia ellenére ritkábban fordul elô ischaemiás szívbetegség. Más statisztikák szerint _ a normál populációval összehasonlítva _ valamelyest gyakoribb a coronariasclerosis, de a különbség nem szignifikáns. Ennek alapján tehát úgy tûnik, hogy a PBC mellett kialakuló hyperlipidaemia, mint cardiovascularis rizikótényezô más megítélés alá kell, hogy essen.

A cardiovascularis rendszer érintettsége vírusos eredetû hepatitisek esetén

Vírusos eredetû hepatitisek esetén gyakran találkozhatunk a következô panaszokkal, illetve tünetekkel: palpitatioérzés, dyspnoe, mellkasi fájdalom, sinusbradycardia, ritmuszavarok, progresszív szívmegnagyobbodás, hypotensio, szívelégtelenségre utaló tünetek, EKG eltérések ( P illetve T hullám, valamint ST szakasz eltérések). Ilyen esetekben a szív morphológiai vizsgálata kapcsán gyakran lehet subendotheliális és epicardialis petechiákat illetve az interventricularis septumban haemorrhagiákat találni. A szövettani vizsgálatkor gócos jellegû lymphocytás infiltráció látható. A myocardium érintettsége gyulladásos jellegû folyamatok ismérveit tükrözi. Ez lehet közvetlen vírushatás vagy immunmediálta mechanismus következménye.

Jólismert jelenség a B vírus fertôzésekhez társuló vasculitis. Akut és chronikus lefolyású, elsôsorban B vírus okozta hepatitisek szövôdményeként polyartheriitis nodosanak megfelelô eltérések jöhetnek létre. Ilyen esetekben a keringô antigének, antitestek illetve immunkomplexek kóroki szerepe feltételezhetô.

Májcirrhosis mellett
megfigyelhetô pulmonológiai változások

A májelégtelenséget jellemzô, elôzôekben vázolt eltérések a respiratorikus rendszer mûködésére is hatással vannak. A vizsgált paraméterek restrictiv illetve obstructiv jellegû légzési insufficienciát bizonyítanak. Ennek hátterében számos ok mutatható ki:

^l A tüdôk intesticiális állományának oedemája, amely komprimáló hatással van a tüdôszövetre, ezáltal gátolva a légcserét.

^l Ascites esetén a rekeszizom mozgása nehezített. Feszülô ascites mellett a diaphragma elevatioja olyan jelentôs is lehet, hogy a tüdôk részleges kompressziójával, atelectasiás területek kialakulásával is számolni kell.

^l Májcirrhosis mellett gyakran figyelhetô meg a légzési paramétereket jelentôsen rontó hydrothorax. Kialakulásában szerepe lehet a következôknek: hypalbuminaemia, v.azygos hypertonia, lymphatikus obstructio, rekeszizom rendellenességek, alacsony intrapleuralis nyomás.

^l Primer biliaris cirrhosis esetén a tüdôben az alapbetegségre jellemzô granulomás eltérések, alveolitisnek megfelelô gyulladásos kép, interstitialis pneumonia, illetve a diffúziós kapacitás csökkenése gyakran kimutatható.

^l A májelégtelenség egyik típusos következménye a kisvérköri vasodilatatio, amely a pulmonalis vascularis rezisztencia jelentôs csökkenését okozza. Ennek hátterében a tüdôerek vasoconstrictorokra adott elégtelen válaszreakciója illetve egy vagy több, manapság még nem egyértelmûen identifikált, értágító hatással bíró vasoactív anyag jelenléte feltételezhetô. Eredményeképpen eltolódik a physiologiás perfúzió/ventilláció arány, melynek további következménye a chronicus artériás hypoxia. Ennek kialakításához hozzájárul az arterio-venosus fistulák számának növekedése, esetleg a pulmonalis diffúziós kapacitás csökkenése. Ezek a változások azt eredményezik, hogy minden 3. cirrhotikus betegnél chronicus hypoxia lesz kimutatható. Ezt a pathophysiologia tünetegyüttest nevezzük hepato-pulmonalis syndromának.

Az egészséges populációval összehasonlítva chronicus májbetegség illetve portalis hypertensio mellett sokkal gyakrabban találhatunk pulmonalis hypertoniát. Elôfordulási gyakorisága 0,25 _ 2 % közötti. Míg tehát az esetek többségében a cirrhosis okozta hemodinamikai változásokat a pulmonalis vasodilatatio jellemzi, addig a betegek egy kisebb részénél a tüdôerek ellenállása fokozódik. Vannak, akiknél a pulmonalis vascularis rezisztencia növekedése ismétlôdô tüdôembolisatiokra vezethetô vissza. Ezt olyan esetekben láthatjuk, amikor a kiterjedt porto-cavalis shunt-ölôdés miatt a máj "emboliaszûrô" funkciója csökken, s így a portalis rendszerbôl, a lép és a mesenterica superior regiojához tartozó vénákból thrombusok szabadon juthatnak a tüdô keringésébe. A másik, pulmonalis hypertoniához vezetô kórfolyamat, amikor a tüdô kis artériáinak, artérioláinak falszerkezetében jönnek létre olyan változások (a média elvékonyodása, a kötôszövetes állomány csökkenése, az érfal meggyengülése, a lumen obstrukciója, fibrin depositumok kialakulása) amelyek az érellenállás növekedését okozzák.¹⁴

A fentieken kívül számos egyéb a májbetegségekkel összefüggésbe hozott cardiopulmonalis eltérést is leírtak. Ezeknek egy része még stasztisztikai szinten sem bizonyított (pl. az epehólyag különbözô kórfolyamatai és a szívinfarktus összefüggése; cirrhosis mellett kialakuló bakterialis endocarditisek gyakorisága), másik részük ritkaság számba menô egyedi esetnek tekinthetô (pl. májtályog perforációja a pericardiumzsákba illetve hepatobronchiális fistula kialakulása; a szívet és/vagy a nagyereket infiltráló, thrombotizáló májtumor; stb.).

Irodalomjegyzék:

1. Bernardi M, Trevisani F: Systemic and regional hemodynamics in pre-ascitic cirrhosis. J. Hepatol 1997;27.588-591.

2. Bernardi M, Di Marco C, Trevisani F, et al: The hemodynamic status of pre-ascitic cirrhosis: an evaluation under steady-state conditions and after postural change. Hepatology 1992;16. 341-6.

3. Gentilini P, Laffi G, La Villa G, Raggi VC: Pathogenetic factors and clinical elements in ascites and hepatorenal syndrome during liver cirrhosis. Annali Italiani di Medicina Interna 1999;14. (4) 264-84.

4.Groszmann RJ: Hyperdynamic circulation of liver disease 40 years later: pathophysiology and clinical consequences. Hepatology 1994;20. 1359-63.

5. Moller S, Christensen E, Henriksen JH: Continuous blood pressure monitoring in cirrhosis: relations to splanchnic and systemic haemodynamics. J. Hepatol. 1997;27. 284-94.

6. Bichet DG, Van Putten VJ, Schrier RW: Potential role of increased sympathetic activity in impaired sodium and water excretion in cirrhosis. N Engl J Med 1982;307. 1552-7.

7. Wiest R, Groszmann RJ: Nitric oxide and portal hypertension: its role in the regulation of intrahepatic and splanchnic vascular resistance. Seminars in Liver Disease 1999;19(4). 411-26.

8. Trevisani F, Sica G, Mainqua P, Santese G, De Notariis S, Caraceni P, Domenicali M, Zaca F, Grazi GL, Maziotti A, Cavallari A, Bernardi M: Autonomic dysfunction and hyperdynamic circulation in cirrhosis with ascites. Hepatology 1999;30(6). 1387-92.

9. Moller S, Henriksen JH: Circulatory abnormalities in cirrhosis with focus on neurohumoral aspects. Seminars in Nephrology 1997;17(6). 505-19.

10. Lee FY, Lin HC, Tsai YT, Chang FY, Lu RH, Hou MC, Li CP, Chu CJ, Wang SS, Lee SD: Plasma substance P level in patients with liver cirrhosis: relationship to systemic and portal hemodynamics. American Journal of Gastroenterology 1997;92(11). 2080-84.

11. Wong F, Liu P, Lilly L, Bomzon A, Blendis L: Role of cardiac structural and functional abnormalities in the pathogenesis of hyperdynamic circulation and renal sodium retention in cirrhosis. Clinical Science 1999;97(3). 259-67.

12. Liu H, Lee SS: Cardiopulmonary dysfunction in cirrhosis. Journal of Gastroenterology and Hepatology 1999;14(6). 600-8.

13. Ma Z, Zhang Y, Huet PM, Lee SS: Differential effects of jaundice and cirrhosis on beta-adrenoceptor signaling in three rat models of cirrhotic cardiomyopathy. Journal of Hepatology 1999;30(3). 485-91.

14. Finucci G, Lunardi F, Sacerdoti D, Volpin R, Bortoluzzi A, Bombonato G, Angeli P, Gatta A: Q-T interval prolongation in liver cirrhosis. Reversibility after orthotopic liver transplantation.
Japanese Heart Journal
1998;39(3). 321-9.

15. Krowka MJ: Hepatopulmonary syndrome. Gut 2000;46(1). 1-4.

Dr. Nádházi Zoltán
Semmelweis Egyetem
II. Belgyógyászati Klinika
1085 Budapest, Szentkirályi u. 46.