Vissza a tartalomjegyzékre

Az organikus nitrátok a coronária betegségben széles körben használt gyógyszerek. Nemcsak stabil angina pectorisban, hanem instabil anginában, myocardialis infarctusban és szívelégtelenségben is használatosak. Régóta tudott, hogy ezen betegségek kezelésében effektívek, azonban a terápiás értéküket a tartós kezelés során kialakuló tolerancia negativ értelemben befolyásolja.

1879-ben Murrell közölte elôször, hogy a nitroglycerin 1%-os oldata oralisan megszűnteti az anginát és megelôzi a következô attackokat.¹ Hamarosan felismerték azonban, hogy a folyamatos kezelés tolerancia kialakulásához vezet.² Állatkísérletekben igazolták az organikus nitrátok akut haemodynamikai hatását, ami gyorsan csökken a tartós adás során.³

Organikus nitrátok
farmakológiája

A leggyakrabban használt organikus nitrát a nitroglycerin (glyceryl trinitrate), isosorbid dinitrate és az isosorbid mononitrate. Ezen kívül az erythrityl tetranitrate és a pentaerythritol tetranitrate is széles körben használatosak. Ezek a szerek változatos formulációban vannak forgalomban, és a bevitel módja is különbözô.⁴

A nitrátok gyorsan felszívódnak a gastrointestinalis traktusból, a bôrrôl és a nyálkahártyákról. Az oralisan adott isosorbide dinitrate és a nitroglycerin kifejezett first-pass hepaticus metabolismuson megy át.⁵ A nitroglycerin plasma felezési ideje körülbelül 1-4 perc. A hepaticus és intravascularis metabolismus során biológiailag aktív dinitrate metabolitok keletkeznek, amelyek felezési ideje körülbelül 40 perc.

Állatkísérletek igazolták, hogy a véna portae-n keresztül adott isosorbid nem mutat haemodynamikai hatást. Ezek az eredmények felvetik azt a kérdést, hogy az oralisan adott isosorbid egyáltalán mutat _ e terápiás hatást, mivel a first-pass metabolizmus során teljesen lebomlik a májban. Ezeket a megfigyeléseket coronaria betegségben szenvedô betegeknek adott oralis isosorbid dinitráttal megcáfolták, mert tisztán kimutatható volt a szer haemodynamikai és antianginás hatása. Az isosorbid dinitráte a kimutatható hatás ellenére gyorsan metabilizálódik, a plasma felezési ideje körülbelül 40 perc. Két fô metabolitja van, az isosorbid _ 2 _ mo nonitrate és az isosorbid _ 5 _ mononitrate. Mindkettô biológiailag aktív, megközelítôen 2-4 órás felezési idôvel. Az isosorbid _ 5 _ mononitrate nem megy át a hepaticus first-pass metabilizmuson és a biológiai hasznosulása teljes.

Nitrátok hatásmechanizmusa

Az organikus nitrátok prodrug -k és biodegradáció révén válnak hatásos szerekké. A biotransformáció lényege a nitrát denitrációja, amelynek során NO szabadul fel. A NO stimulálja a guanylyl cyclaset, amely a guanosine triphosphatot (GTP) guanosine monophosphattá (GMP) konvertálja, amely a vasodilatációt okozza.⁶ A denitráció pontos mechanimusa vitatott.^7,8 Az eredeti koncepció szerint a a redukált sulfhydryl csoportok lennének a bioconversio substrátumai, mások szerint viszont csak cofaktorként szerepelnek.⁷

A NO az endothel által derivált relaxáló faktorral (EDRF) azonos.⁹ A nitric oxide a vasodilatáló hatás mellett csökkenti a trombocyták adhesióját és aggregációját. A nitrátoknak hasonló hatásuk igazolódott. A NO szerepet játszik az endothel funkció, a vasculáris növekedés és a myocardialis contractilitás szabályozásában.¹⁰ Mivel a NO kedvezô hatása a különbözô állapotokban észlelt endothel dysfunctioban csökken, lehetséges, hogy az organikus nitrátok, mint a NO exogén donorai fejtenek ki kedvezô hatást ezekben az állapotokban. Ezt a hipotézist emberen még nem tesztelték.

Az organikus nitrátok haemodynamikai és antianginás hatása a vénák és ertériák vasodilatációján keresztül érvényesül. A vénák dilatációja csökkenti a kamrák elôterhelését és volumenét, így csökkent a myocardialis oxigén szükséglet és javul a subendocardialis véráramlás. Az artériák dilatációja a kamrák utóterhelését csökkenti, ami a másik meghatározója a szív oxigén igényének. A nitrátok dilatálják az epicardialis coronária artériákat, beleértve a stenoticus szegmentumot is. Emellett dilatálják a kollaterális ereket is, ezáltal megnô az áramlás az ischemiás szívizom terület felé. A szokásos dózisban a nitrátok az arteriolákra nem hatnak, ezért a coronaria steal okozta myocardialis ischemia rizikóját csökkentik, szemben a dipyridamol és a rövidhatású dihydropyridinek arteriola dilatációt és steal-t okozó hatásával. A nitrátoknak tehát a vasculáris hatása kedvezô kombinációt mutat, mivel a myocardialis oxigén igényt és ellátást egyaránt kedvezôen befolyásolják.

Organikus nitrátok az angina kezelésében

Angina epizód kezelése

Nitroglycerin használható erre a célra elsôsorban. Sublingualis tabletta vagy spray formájában használjuk. A spray-t kell elônybe részesíteni, mert a tabletta levegôn nedvességet kap és minden három hónapban cserélni kell, míg a spray stabil marad legalább három évig. Isosorbid dinitrate szintén használható sublingualis tabletta formájában, de a hatáskezdet lassúbb, mint a nitroglycerin készítmények esetében.

Angina prevenciója nitro glycerinnel

Sublingualis nitroglycerin

Gyakran megfeledkeznek arról, hogy a sublingualis nitroglycerin az angina pectoris megelôzésére jól használható. A betegek többsége kitapasztalja, hogy milyen tevékenység okoz anginát, amit az aktivitás elôtt 2-5 perccel adott sublingualis nitroglycerinnel meg lehet elôzni. Természetesen legtöbbször más antianginás kezelésre is szükség van.

Oralis nitroglycerin

A nitroglycerin oralis tabletta formájában is adható minden 8-12 órában. A reggeli dózis bevétele után négy óráig a terhelési tolerancia nô, de nincs olyan vizsgálat, amely jól demonstrálta volna az egész dózis intervallum alatt a szer hatását. Mivel a tartós kezelés során mutatott effektivitásról kevés adat áll rendelkezésre, az oralis nitroglycerin adás megkérdôjelezhetô.

Nitroglycerin kenôcs

Az egyszeri nitroglycerin kenôcsnek klinikailag fontos antianginás hatása van, de csak egy study dokumentálta a tartós kezelés effektivitását. Intermittáló kezelés formájában 12 órás szünettel alkalmazható.

Nitroglycerin transdermalis tapaszok

A nitroglycerin tapaszokat a 80-as évek elején vezették be az Egyesült Államokban arra alapozva, hogy alkalmazásukkal az egyenletes plasma nitroglycerin koncentráció 24 óráig fenntartható.

A transdermalis gyógyszerforma kiküszöböli a szájon át történô gyógyszerbevitel esetén felmerülô felszívódási problémákat, megkerüli a máj first pass metabolizmusát.

A transdermalis hatóanyag bevitel alkalmazásánál elengedhetetlen a bôrhöz való tökéletes tapadás az alkalmazás teljes idôtartama alatt.

A folyamatos és stabil plasma koncentráció és ebbôl fakadóan az antianginás védelem egyedül így biztosítható. Az adhéziós kívánalmaknak a legjobban az adhezív matrix rendszer felel meg, ahol a ható és a ragasztóanyag egyenletes mikrovékony polimer matrix szerkezetben oszlik meg a tapasz teljes felületén.

A nitráttolerancia kialakulása 12 órás intermittáló alkalmazással elkerülhetô.

Az angina megelôzése isosorbid dinitráttal

Sublingualis isosorbid dinitrate

A sublingualis isosorbid dinitrate szintén hasznos az angina megelôzésében. A hosszabb felezési idô miatt az effektív angina profilaxis egy óráig is eltarthat.

Isosorbid dinitrate standard

formulációja

Széles dózis határok mellett a standard formulációjú isosorbid dinitráte klinikailag jelentôs antianginás effektivitást mutat, ha a kezelést rövid ideig folytatjuk. Gyorsan felszívódik, ezért minden 4-6 órában kell adni ahhoz, hogy a terápiás plasma koncentráció fennmaradjon. Tartós kezelés során az isosorbid dinitrátot négyszer kell adni naponta, az utolsó adagot lefekvéskor kell bevenni. Részleges haemodynamikai és antianginás tolerancia fejlôdik ki. A szer és aktív metabolitjainak magas plasma koncentrációja ellenére tolerancia alakul ki tartós szedéskor. Study során igazolták, hogy a naponta háromszor adott isosorbid dinitráttal _ 14 órás tabletta mentes periódussal _ tolerancia nem alakul ki.¹³ Ebben a vizsgálatban terhelést csak a reggeli dózis bevétele után végeztek, a második és harmadik dózis bevétele után nem. Egy másik vizsgálatban hasonló dózis mellett az antianginás hatás progresszíven csökkent a második és harmadik napi dózis bevétele után. Továbbra is tisztázatlan, hogy isosorbid dinitrate kezelés során az antianginás hatás fennmarad-e az egész nap folyamán.

Sustained _ release isosorbid dinitrate

A sustained _ release isosorbid dinitrate lassabban szívódik fel és emiatt a terápiás plasma koncentráció 12 órán keresztül fennmarad. Minden 12 órában adott 80 mg isosorbid dinitrate tolerancia kialakulását eredményezi. Ha egyszer adják naponta vagy kétszer, de a két bevétel között kevesebb, mint 12 óra telik el (eccentricus adás), akkor az antiischemiás hatás megmarad. 20 _ 80 mg közötti napi dózisban eccentrikus elosztásban érdemes ezt a formulát adni, de nincs kontrollált klinikai vizsgálat az effektivitás dokumentálására.

Angina megelôzése isosorbid mononitráttal

Standard _ formulációjú isosorbid mononitrate

Klinikai vizsgálatban igazolták, hogy angina pectoris miatt egy hétig minden 12 órában adott 20-40 mg standard formulációjú isosorbid mononitrate toleranciát indukál.¹⁴ Ezzel ellentétben, eccentricus formában adva _ naponta kétszer 7 órás dózis intervallummal _ az antianginás hatás 12 óráig fenntartható.¹⁵

Sustained _ release isosorbid mononitrate

A sustained _ release formulációjú isosorbid mononitrate esetén a gyógyszer plasma koncentrációja 12 óráig fennmarad és alacsonyabb koncentáció észlelhetô a nap többi részében. Újabb multicentrikus vizsgálatban igazolták, hogy nagy dózisú (120-240 mg) tartós kezeléssel az effektivitás minden nap 12 óráig fenntartható.

A nitrátok effektívek a stabil anginás betegek kezelésében. Biztonságosan adhatók, kevés mellékhatással _ fejfájás, posturalis hypotensio, syncope, hányinger, bôr erythema _ bírnak, ezért monoterápiában adhatók. Különbözô angina küszöbbel rendelkezô betegeken használhatók, mert megelôzik az intermittáló coronaria constrictiot. A nitrátok jól alkalmazhatók bal kamra dysfunkció vagy mitralis insufficientia esetén is, mert csökkentik a töltônyomást és a mitralis regurgitatiot. Ezzel szemben, ha a betegnek hypertoniája is van, vagy átesett myocardialis infarctuson, akkor nitrat adása elsô szerként nem ajánlott, mert a hypertonia kezelésében és a myocardialis infarctus utáni szekunder prevencióban nem hatásosak. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a nitrátok jobbak a béta blockolóknál vagy calcium _ antagonistáknál, de többen úgy gondolják, hogy az angina kezelésében elsô szerként indokolt a nitrátok adása.

Fontos tudni, hogy a rendelkezésre álló nitrátkészítményekkel minden nap 12 órás antianginás hatást lehet elérni. Nincs arra vonatkozó adat, hogy valamelyik nitrát készítmény felülmúlná a másikat. A mellékhatás profiljuk hasonló, ezért lehetôleg a napi egyszer adható készítményt érdemes adni.

A nitrátokat legtöbbször más antianginás szerekkel kombináltan alkalmazzuk, ha a beteg anginái nem jól befolyásolhatók, illetve a nitrátmentes intervallum miatt. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a kombinált kezelésnek nagyobb haszna lenne, mint a monoterápiának. Kis study-k eredményei, amelyek a kombinált nitrát és béta blockoló kezelés effektivitását határozták meg, ellentmondásosak. Több új nagy klinikai trial-ban az oralis és transdermalis nitrátokat béta-blockolókkal kombinálták _ a betegek 50% _ a kombinált kezelést kapott _ és a hosszú hatású nitrátok egyértelműen kedvezô hatásúnak bizonyultak. Mivel a kísérô béta-blockoló kezelés optimalizálása ezekben a vizsgálatokban nem történt meg, az változatlanul tisztázatlan, hogy a kombinált terápia sokkal effektívebb-e, mint az optimális nitrát vagy béta-blockoló kezelés egyedül. Még kevesebb adat áll rendelkezésre a nitrát és calcium-csatorna antagonisták kombinációjára vonatkozóan.

Csak kevésszámú vizsgálat áll rendelkezésre a hármas kombinációra vonatkozóan, amikor calcium-csatorna blockolót, béta-blockolót és nitrátok kombináltak. Többnyire pozitív eredményeket közöltek. Az tűnik a legjobb megoldásnak, hogy a kombináció elôtt a monoterápiát maximalizáljuk. Sokszor érdemes hatástalanság esetén egy másik antianginás szerre váltani a rutinszerű kombináció alkalmazása elôtt.

Nitrátok alkalmazása acut ischemiás szindrómában és szívelégtelenségben

Instabil angina pectorisban az intermittáló nitrátkezelés nem javasolt a nitrátelvonáskor jelentkezô rebound effektus miatt. Intravénás nitroglycerin adása javasolt az anginás epizódok és a myocardialis ischemia kezelésére az instabil angina acut fázisában. A klinikai szituációtól függôen gyors fel _ és letitrálást kell végezni, bár tolerancia gyorsan kialakul. Ezt át lehet törni a dózis ismételt növelésével és ez a kezelési stratégia nem szokott problémát okozni 24 _ 72 órán keresztül. Az instabil angina stabilizálása után lehet áttérni a már ismertetett orális nitrát kezelésre.

A 70-es évek elején acut myocardialis infarctusban kontraindikált volt a nitrátok adása. Késôbb az álláspont jelentôsen megváltozott és hypotoniás betegek kivételével acut ischemiás szindrómában minden beteg már prehospitalisan kap subligualis nitroglycerint. Nemcsak az ischemiás fájdalmat csökkenti, hanem dilatálja a coronáriákat, a perifáriás artériákat és vénákat. Jelentôsebb (<90 Hgmm systolés érték) hypotonia ronthatja a szívizom ischemiát, ezért ilyenkor tartózkodni kell a nitroglycerin adásától, ugyanúgy,mint < 50/perc bradycardia vagy tachycardia esetén. Jobb kamrai infarctus esetén a nitrát jelentôs tensio esést okozhat, mert a betegnek adequát jobb kamrai preload_ra van szüksége a perctérfogat fenntartásához. Transdermalis nitroglycerin használható, de az infúzióban történô adás pumpa segítségével precízebb adagolást biztosít. Haemodynamikai monitorozásra nincs szükség, de vérnyomás monitorozásra igen.

Az intravénás nitroglycerin titrálást 12,5-25 mg bolus injectio után 10 _ 20 mg/min dózissal kezdjük és a dózist minden 5-10 percben 5-10 mg-mal emeljük. Bár nincs abszolút felsô dózis határ, >200 mg/perc a tensio csökkenés nagyobb rizikójával jár. A titrálást addig kell végezni. amíg a klinikai tünetek megszűnnek, vagy a közép vérnyomás normotenzív betegeken 10%-kal, hypertoniások esetében 30%-kal csökkent, a szívfrekvencia >10 ütés/ perccel nô ( de nem haladja meg a 110/percet).

Intravénás nitroglycerin adásának indikációja AMI _ ban¹⁶

I.

1. Elsô 24-48 óra szívelégtelenség, nagy mellsôfali infarctus, perzisztáló ischemia vagy hypertensio esetén

2. >48 óráig folyamatos infúzió recurráló angina vagy perzisztáló pulmonális pangás esetén

II/a _ Nincs

II/b

1. Elsô 24-48 órában minden betegnek, ha nincs hypotensio, bradycardia vagy tachycardia

2. >48 óráig nagy vagy komlikációval járó infarctus esetén

III.

1. <90 Hgmm-es systolés vérnyomás vagy súlyos (<50/perc) bradycardia

Nitrát adása
szívelégtelenségben¹⁷

Acut bal szívfél elégtelenségben (pulmonális oedema) elôször sublingualis nitroglycerint (0,4-0,6 mg, minden 5-10 percben négyszer ismételhetô) adunk. Ha a tensio lehetôvé teszi, akkor intravénás infúzió formájában adjuk (kezdô dózis: 0,3-0,5 mg/kg/perc).

Krónikus szívelégtelenségben systolés dysfunctio esetén ACE gátló intolerancia esetén annak helyettesítésére, vagy refrakter állapotban ACE gátló mellé adhatunk hydralazint isosorbid dinitráttal kombinálva. A hydralazint 4x10 mg/nap, az isosorbid dinitrátot 3x10 mg/nap dózissal kezdjük, ha a beteg tolerálja, akkor a hydralazin dózisát napi 300-400 mg-ra, az isosorbid dinitrátét napi 160 mg-ra emelhetjük.

A krónikus szívelégtelenség azon formájában, amikor tisztán diastolés dysfunctio áll fenn, akkor a diureticum mellett választandó másik szer lehet a nitrát. Óvatos dózis titrálásra van szükség a töltônyomás jelentôs csökkentése ugyanis a perctérfogat szempontjából kedvezôtlen lehet.

Nitrát tolerancia

A nitrátkezelés fô hátrányát a tolerancia kialakulása jelenti, ami alatt a haemodynamikai és antianginás hatás elvesztését értjük tartós kezelés során. Bár a nitrát tolerancia oka tisztázatlan, nem a megváltozott pharmacokinetikával magyarázható, mert a plasma koncentráció azonos, vagy magasabb, mint a terápia kezdetén. Korábban azt gondolták, hogy a tolerancia a vasculáris hatás elvesztését jelenti, mert in vitro kísérletekben nitrát adása után a vasodilatációs hatás gyorsan elveszett. Nem kétséges, hogy a haemodynamikai hatás is elveszik, de újabban azt találták, hogy bizonyos vasculáris hatások a tartós kezelés során is magmaradnak. A megnövekedett plasma volumen tartósan fennáll, annak ellenére, hogy a tolerancia kialakulásával az iniciális hypotensios hatás is elveszik. Nitroglycerin megvonásával a terhelhetôség csökken, holott a tolerancia már a megvonás elôtt kialakult. A nitrát tolerancia mechanizmusa a mai napig nem teljesen tisztázott, négy fô hipotézis jön szóba.^18,19,20

Sulfhydryl _

depléciós hipotézis

Ez a legszélesebben vizsgált hipotézis azon alapul, hogy a redukált sulfhydryl csoportok _ amelyek a nitrát nitric oxiddá történô biotransformációjához szükségesek _ felhasználódnak. A thiol csoportok pontos szerepe az organikus nitrátok biotransformációjában vitatott. In vitro sulfhydryl csoportokkal a toleranciát nem lehet megelôzni és az újabb in vivo vizsgálatok sem erôsítették meg a szövetek sulphydryl raktárainak kiürülését. Bár a sulfhydryl donorok a nitrát hatást helyreállítják nitroglycerin tolerancia esetén. A sulfhydryl tartalmú gyógyszerek, mint az acetylcysteine potenciálni tudják a nitroglycerin vasculáris hatásait akkor, ha nem áll fenn tolerancia. Ezekkel a szerekkel tehát nem biztos, hogy a toleranciát fordítjuk vissza, mert a nitrátok vasculáris hatásának megnövelése független lehet a toleranciától. Ezért a szöveti sulfhydryl csoportok eltűnése feltehetôen nem oka a toleranciának.

Neurohormonális hipotézis

A neurohormonális hipotézis azon alapul, hogy a nitrát tartós adásakor reflexesen több vasoconstrictor hormon szabadul fel, amely csökkenti a nitrátok vasodilatációs hatását. Nitroglycerin adásakor megnô a catecholamin, renin és más vasoaktiv hormonok plasma koncentrációja. Ez nem konzisztens megfigyelés, mert más vizsgálatokban nem dokumentáltak neurohormonális aktivációt. Egyesek azt találták, hogy a tolerancia kivédhetô ACE gátlók adásával, mások ezt nem erôsítették meg. Újabb adatok megerôsítik, hogy vasculáris szövetek szintjén ellenregulációs mechanizmus érvényesülhet, mert nitrát adására megnô a superoxid anionok és a vasopressor tulajdonságú endothelin vasculáris termelôdése. Ilyen lokális biokémiai változások fontos szerepet játszhatnak a nitrát hatások elvesztésében és a klinikai tolerancia jelenség kialakulásában.

Plasma volumen expanzió

hipotézise

A plasma volumen nitroglycerin terápia során megnô. A hipotézis azon alapul, hogy a plasma volumen expanzio megfordítja a nitrátok kamrai elôterhelésre történô hatását. A plasma volumen megnövekedésének az oka tisztázatlan, de nem a nátrium retencióval hozható összefüggésbe. Az expanzio több napon keresztül perzisztál, amely megmagyarázza a folyamatos nitrát hatást a haemodynamikai tolerancia ellenére. A plasma volumen expanzio szerepe a nitrát tolerancia kialakulásában nem tisztázott. A tolerancia kivédése diureticus kezeléssel ellentmondásos. Kettôs vak, randomizált vizsgálatban a transdermalis nitroglycerin antianginás hatására vonatkozó tolerancia kialakulását hydrochlorothiazid adásával nem lehetett kivédeni.

Szabad-gyök hipotézis

Állatkísérletben megfigyelték, hogy a nitroglycerin kezelés során kialakult tolerancia együtt járt a superoxid anionok fokozott termelôdésével, és a tolerancia visszafordítható volt antioxidáns adásával. Ezek a megfigyelések vezettek ahhoz az elképzeléshez, hogy a nitrát tolerancia okai az endothelium által fokozottan termelt szabad-gyökök lennének. Ezt az oxidativ hipotézist támasztotta alá az a kísérlet, amelyben a nitrát tolerancia megelôzhetô volt nyúl aorta szövetben antioxidáns adásával. Egy újabb vizsgálatban E vitamin adásával a nitroglycerin artériás hatására vonatkozó tolerancia kialakulása kivédhetô volt. Az a mechanizmus, amellyel a nitrátok fokozott superoxide anionok produkcióját okozzák, ismeretlen, de az angiotensin II specifikus szerepe újabban bizonyítottá vált. A hydralazin gátolni tudja a mebránhoz kötôdô oxidase működését, ami szerepet játszhat a nitrát indukált fokozott superoxid anion termelôdésben. Ez a tény azért fontos, mert szívelégtelenségben a hydralazint együtt adjuk isosorbid dinitráttal és a kialakuló nitrát tolerancia ellenére mortalitást csökkentô hatás igazolódott. Ellentmondóak az adatok, de a hydralazin kivédheti a nitroglycerin haemodynamikai hatására vonatkozó tolerancia kialakulását úgy állatokban, mint emberben.

A nitrát tolerancia kialakulásának újabb koncepciója szerint reaktív oxigén speciesek a NO inaktivációjával játszanak szerepet a nitrát hatás elvesztésében. A lokális ellenregulációs mechanizmusok révén a nitrátok NO képzésére irányuló stimuláló hatása a lokális degradáció miatt lecsökken. Ez azt is megmagyarázza, hogy az acetylcystein miért potenciálja a nitrátok hatását, ugyanis nem mint thiol donor, hanem mint szabad-gyök fogó anyag játszik szerepet. Az angiotensin II szerepet játszik a membránhoz kötôdô oxidase-k regulációjában, de az nem ismert, hogy a nitrát terápia hogyan triggereli az angiotensin II hatásokat. A nitrátkezelés során megnövekedett endothelin termelôdésért egyértelműen az angiotensin II a felelôs.

A nitrát tolerancia kialakulásának más hipotézisei is vannak, mint a nitrátok csökkent szöveti felvétele, csökkent érzékenység a guanylyl cyclase iránt és a növekedett phosphodiesterase aktivitás.

Nitrát tolerancia kivédése

Bár a mechanizmus tisztázatlan, több módszert vizsgáltak. Számos pharmacológiai intervenciót teszteltek, mint az ACE gátlók, diureticumok, sulfhydryl tartalmú gyógyszerek, de egyik sem mutatkozott effektívnek. A legelfogadottabb módszer a tolerancia kivédésére az intermittáló nitrát adás. Ennek a racionalitása azon a megfigyelésen alapul, hogy a tolerancia ugyan gyorsan kialakul, de gyorsan vissza is fordul a nitrát mentes intervallum alatt.

Nehézségek az intermittáló nitrát-kezeléssel

Robbanó anyagot gyártó üzemekben dolgozó munkások között megnôtt az acut myocardialis infarctus elôfordulása, amikor a munkahely megszűnésével a nitrát- hatás megszűnt. Ámbár az intermittáló nitrát kezelés jobb, mint a folyamatos, az intermittáló kezelés során a nitrát mentes periódusban a myocardialis ischemia rebound-ja figyelhetô meg. Az intermittáló nitroglycerin kezelést kapó betegeken megnôhet a nyugalmi angina elôfordulása és fatalis myocardialis infarctus is felléphet. Ennek ellenére az újabb nagy vizsgálatokban ezeket a rebound hatásokat nem erôsítették meg. Bár az intermittáló nitrát kezelés alatti fokozott acut ischemia rizikót nem lehetett egyértelműen megerôsíteni, az óvatosság fontos.

Intermittáló transdermalis nitroglycerin kezelés során a nitrát- mentes idôszakban a terhelhetôség is csökken. 215 betegen végzett vizsgálatban nitroglycerint vagy placebot tartalmazó tapaszt alkalmaztak, és futószônyeg terhelést végeztek. A terhelési idô a placebot tartalmazó tapasz felhelyezése elôtt reggel végzett terhelés során nôtt, de a nitroglycerin csoportban nem. A nitroglycerin megvonás a terhelhetôségre kedvezôtlen hatású. Ezt nevezzük „zéró-óra hatás"-nak. Ezt a hatást más hosszú hatású egyszer vagy eccentricusan adott nitrát készítményekkel nem figyelték meg.

A transdermalis nitroglycerin terápia során a nitrát mentes intervallum alatt kialakult kedvezôtlen hatások mechanizmusa nem tisztázott. Feltehetôen a vasoconstrictorok iránti fokozott érzékenység játszik szerepet. Nitrátkezelés során megnô az endothelin lokális termelôdése. Állatkísérletben a nitrát terápia megvonása együtt járt az epicardialis coronaria artériák átmérôjének a csökkenésével, amely kivédhetô volt nagy dózisú enalapril adásával. A nitrát megvonása után jelentkezô klinikai események mennyiben függnek össze ezekkel a jelenségekkel, nem tisztázott. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy az eccentricusan adott isosorbid dinitrate ilyen kedvezôtlen hatásokat eredményezne. Isosorbid mononitráttal kapcsolatban nem figyeltek meg sem ischemiás rebound hatást, sem a terhelhetôségre vonatkozó kedvezôtlen hatást.

Összefoglalás

Az organikus nitrátok nélkülözhetetlen gyógyszerek elsôsorban az ischemiás szívbetegség kezelésében, de a hatásukat illetôen sok még a megválaszolatlan kérdés. A subligualis nitroglycerin és isosorbid dinitrate az angina epizódok akut szűntetésének szinte egyedülálló gyógyszerei. Az aktivitás elôtti profilaktikus adásuk is hasznos, mert ezzel az angina jelentkezése megelôzhetô. A nitroglycerin infúzió formájában gyakran alkalmazott szer acut coronaria szindrómákban és pulmonalis oedema esetén. A hosszúhatású nitrát készítmények szintén effektívek, de a tartós kezelés során tolerancia alakul ki. A gyakorló orvosnak nemcsak a különbözô nitrátkészítményeket, azok farmakokinetikáját kell ismernie, hanem az adagolás módját is. A korszerű nitrátkezelést intermittálóan, vagy eccentrikus elosztásban kell alkalmazni.

1. Murell W: Nitroglycerine as a
remedy for angina pectoris.
Lancet 1879; 1:80-1.

2. Stewart DD: Remerkable tolerance to nitroglycerine. Polyclinic 1888; 6:43.

3. Bogaert MG, De Schaepdryver AF: Tolerance towards glyceryl trinitrate (trinitrin) in dogs. Arc Int Pharmacodyn Ther 1968; 171: 221-4.

4. Tofgard KE, Ahlner J: Mechanisms of action of nitrates. Cardiovasc Drugs Ther 1991; 8: 701-17.

5. Bogaert MG: Pharmacokinetics of organic nitrates in man: an overview. Eur Heart J 1988; Suppl.A: 33-7.

6. Axelsson KL, Wikberg JES, Andersson RGG: Relationship between nitroglycerin, cyclic GMP and relaxation of vascular smooth muscle. Life Sci 1979; 24: 1779-86.

7. Fung HL, Chung SJ et al: Biochemical mechanism of organic nitrate action. Am J Cardiol 1992; 70: 4B-10B.

8. Harrison DG, Bates JN: The nitrovasodilatators: new ideas about old drugs. Circulation 1993; 87: 1461-7.

9. Moncada S, Higgs A: The L _ arginine _ nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993; 329: 2002-12.

10. Kelly RA, Balligand JL, Smith TW: Nitric oxide and cardiac function. Circ Res 1996; 79: 363-80.

11. Parker JO, Fung HL: Transdermal nitroglycerin in angina pectoris. Am J Cardiol 1984; 54: 471-6.

12. DeMots H, Glasser SP: Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1989; 13: 786-95.

13. Parker JO, Farrel B et al: Effect of intervals between doses on the development of tolerance to isosorbide dinitrate. N Eng J Med 1987; 316: 1440-4.

14. Kohli RS, Rodrigues EA et al: Acute and sustained effects of isosorbide 5 _ mononitrate in stable angina pectoris. Am J Cardiol 1986; 58: 727-31.

15. Parker JO: Eccentic dosing with isosorbide _ 5 _ mononitrate in angina pectoris. Am J Cardiol 1993; 72: 871-6.

16. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction. At http:// www.acc.org/clinical/guidelines (1999. Web Version)

17. Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure. JACC 1995; 26: 1376-98.

18. Packer M: What causes tolerance to nitroglycerin? The 100 year old mystery continues. J Am Coll Cardiol 1990; 16: 932-5.

19. Abrams J: Clinical aspects of nitrate tolerance. Eur Heart J 1991; 12: Suppl E: 42-52.

20. Fung HL, Bauer JA: Mechanisms of nitrate tolerance. Cardiovasc Drugs Ther 1994; 8: 489-99.