Vissza a tartalomjegyzékre

Szemléletváltozás a vas felszívódásának mechanizmusában

A szervetlen vas-sók felszívódása távolról sem olyan egyszerűen megy végbe, mint korábban gondoltuk. Az a dogma, hogy a bélcsatornából csak a kétvegyértékű (ferro II) vas szívódik fel, megdôlt. Sôt, nagyon valószínűnek látszik, hogy éppen a háromvegyértékű (ferri III) vas felszívódása képezi a fiziológiás mechanizmust, mivel az emberi táplálékban is a vas fôleg ferri-vegyületek formájában van jelen. A primitív élô szervezetek (baktériumok, gombák, bizonyos növények) számára is évmilliárdok óta problémát okoz az a fizikokémiai törvényszerűség, hogy a levegô oxigénjének hatására a természetben található ferro-sók nagyrészt ferri-sókká alakulnak, amelyek azonban a neutrális pH viszonyok mellett vízben nem solubilisak, és csak igen savas közegben (pH 2,0 alatt) válnak oldhatóvá. Az akadály leküzdésére a „trójai faló" mechanizmusát használják e primitív szervezetek is. A ferri-ionok „becsempészésére" olyan kelátokat (siderophorákat) képeznek, amelyekkel a 3-vegyértékű vas is oldatban tartható a neutrális pH mellett is és aztán e kelátokból jut a sejtekbe a vas. Human vonatkozásban fôleg a duodénumban képzôdô mucin alkotja azt a kelát-képzô burkot, amely lehetôvé teszi, hogy a gyomor erôsen savas közegében még oldott állapotban lévô ferri-sók ne csapódjanak ki a vékonybél alkalikus pH értéke mellett, hanem a mucosához tapadva átadják azokat a bél-bolyhainak felszínén a vaskötô képességgel bíró integrineknek. Ezekhez az integrinekhez kapcsolódó mobilferrin viszi aztán tovább a vasat a mucosa sejtjeinek cytosoljába. Az anacid betegek ismert vashiányát sem csak az okozza, hogy a táplálék ferri-vegyületei nem redukálódnak ferro-sókká a sósav hiánya miatt, hanem a savtalan gyomorban a ferri-sók makroszkópos, oldhatatlan polihidroxidokat képeznek, amelyek kicsapódnak és nem szívódnak fel. A vasvegyületek felszívódását a táplálék egyes alkotórészei is gátolhatják. Az elmondottak alapján módosítani kell korábbi elképzeléseinket a vas-felszívódással kapcsolatban, amely fôleg a radioaktív ferro-sókkal történt vizsgálatokon alapultak. Ezek azt mutatták, hogy a ferro-ionok gyorsan és nagy mennyiségben szívódnak fel a bélcsatornából és a vashiányos anaemiák sikeres kezelése ferrószulfáttal (és más ferro-vasat tartalmazó gyógyszerekkel) is azt bizonyította, hogy a vaspótlásnak egyszerű és olcsó módját képezik a kétvegyértékű vasat tartalmazó készítmények. A ferro-sók azonban fôleg passzív diffúzió révén és nem a fiziológiás, szabályozott mechanizmus útján jutnak a szervezetbe, aminek megvannak a nyilvánvaló hátrányai. A ferro-ionoknak ferri-ionokká kell oxidálódniuk ahhoz, hogy beépülhessenek a vashordozó és raktározó fehérjékbe (a transzferrinbe és a ferritinbe). Ez a folyamat szabad gyökök képzôdésével jár, ami lipid-peroxidációt, sejtkárosodást idéz elô. A véletlen vagy szándékos (suicid) túladagolásuk súlyos, toxikus tünetekkel jár, (vérnyomás-esés, shock, metabolikus acidosis, convulsiók, coma), de a szokásos dózisban való alkalmazásuk során is igen gyakran váltanak ki gastrointestinalis panaszokat. A hányinger a dózis csökkenésével általában mérsékelhetô, azonban a székrekedés és a hasmenés egyes esetekben lehetetlenné teszi a ferro-készítmények terápiás alkalmazását. Nem ritka mellékhatás a fogak elszínezôdése.

A vashiányos anaemia okai és tünetei

Mint minden betegségnek, így a vashiányos anaemia kezelésének is az alapja a kiváltó ok felderítése, és ha lehetséges, azt kell megszüntetnünk. Fiatal nôkben a menstruáció, a terhesség és a szoptatás miatt a vashiány szinte fiziológiás jelenség, amely csak a súlyosabb esetekben váltja ki a típusos, hypochrom microcytás anaemiával járó klinikai képet, többnyire csak a ferritin-szint és a transferrin vas-saturációjának csökkenése utal a látens vashiányra. Gyermekekben és serdülôknél is elôfordul, hogy a vasszükséglet jóval meghaladja a kínálatot, és ez olykor a hemoglobin képzôdésének csökkenésében nyilvánul meg. Felnôtt férfiaknál és a menopausában lévô asszonyoknál rendszerint a gastrointestinalis traktusban vérzés gyanítható a hyposiderosis hátterében, ezért az ilyen irányú kivizsgálás (endoscopia) vitális fontosságú. Ritkán fordul elô vérvesztés a húgyutakon keresztül, vagy pedig vérköpés miatt a légzôtraktusból. Nálunk szerencsére ritka a helminthiasis, ami sideropeniás anaemiát okozna. Az ismételt, gyakori véradás is vashiányt válthat ki, ez azonban a véradás általános szabályainak betartásával elkerülhetô. Vashiányt okoznak a felszívódás zavarával járó megbetegedések (malabsorbciós szindróma), amely azonban nemcsak a vas, hanem a vérképzéshez szükséges egyéb vitaminok (pl. fólsav) hiányára is vezetnek. A már említett atrophiás gastritis, achlorhydria is hyposiderosist eredményez, melyet a B₁₂ vitamin hiánya is kísér. A vashiány olykor súlyos formájával találkozunk a krónikus vesebetegek anaemiájának rekombináns erythropoetinnel (r-Hu EPO) történô kezelése kapcsán. Ilyenkor ugyanis a vasraktárak többnyire nem rendelkeznek elegendô tartalékkal az r-Hu EPO által indukált vérképzéshez, ezért azt kívülrôl kell pótolnunk.

A vashiány és a vashiányos anaemia klinikai tünetei jól ismertek: a fáradékonyság, gyengeség, fejfájás, szédülés, a bôr sápadtsága, palpitáció, nyelési zavarok, hívhatják fel rájuk a figyelmet, melyekhez az alapbetegség szimptómái is társulhatnak a kiváltó októl függôen.

A sideropeniás anaemia diagnózisa

A felsorolt klinikai tünetek alapján aránylag könnyen gondolhatunk a vashiány-anaemia fennállására, de a bizonyításhoz a laboratóriumi vizsgálatok is szükségesek. A vérkép vizsgálata mikrocitás, hypochrom anaemiát mutat. Számokban kifejezve, felnôtt férfiaknál a hemoglobin-szint 13,5 g/dl, nôknél pedig 11,5 g/dl alatt van. (Terhesség esetén a diluciós hipervolémia miatt általában csak a 10,8 g/dl érték alatti hemoglobin-szintet tekintjük kórosnak). A vörösvérsejtek térfogata (MCV) 76 femtoliternél kisebb és a vörösvérsejtek átlagos hemoglobin tartalma (MCH) is 27 pikogramm alatti. A mikrocitás hypochrom anaemia azonban nemcsak a vashiányos vérszegénység jellemzôje, hanem számos más kórállapoté is. Így mind a hem, mind a globin képzési zavaraival járó betegségekben is megtaláljuk. (Az elôbbire a sideroblastos anaemiák, az utóbbira a thalassaemiák képezhetnek példát). Krónikus gyulladással járó és daganatos megbetegedések kísérôje is lehet a mikrocitás, hypochrom anaemia, ezért a pontos diagnózis érdekében a szérum vas, a transferrin vastelítettségének és a szérum-ferritin meghatározására is szükség van. Vashiányos anaemiában csökkent a szérum-vas (férfiakban < 14 µmol/l, nôkben < 11 µmol/l, a vas-saturáció pedig 10% alatti), és a ferritin koncentrációja is 10 µg/l-nél kisebb. E paraméterek segítségével a vashiányos anaemia általában elkülöníthetô a többi mikrocitás, hipokróm anaemiától.

A vashiány gyógyszeres kezelése

Mint már említettük, a terápiának elsôdlegesen a kiváltó ok (a gastrointestinalis vérzés, a menorrhagia stb.) megszüntetésére kell irányulnia, de még ennek lehetôsége esetén is szükség van a hiányzó vas pótlására, a vasraktárak feltöltésére. Tilos bármilyen vaskészítménnyel „szubsztitúciós kezelést" folytatni a beteg vérképének (a sejtes elemek számának és a perifériás vérkenet) ismerete nélkül, csupán a „klinikai megérzésre" támaszkodva. Ajánlatos a szérum-vas és a transferrin vastelítettségének meghatározása is a vas-terápia megkezdése elôtt, mivel a nálunk nem túl ritka minor thalassaemiák olykor igen megtévesztôek (hypochrom microcytás anaemiával járnak) és a vas adásával csak súlyosbítjuk az állapotukat. Az „idiopathiás" haemochromatosis gyakori és sokszor tünetmentes elôfordulása is indokolja azt, hogy laboratóriumi vizsgálat nélkül ne kezdjenek vaskezelést még olyan szituációkban sem, melyekben egyébként igen valószínű a hyposiderosis fennállása (pl. terhesség). Ha az említett vizsgálatokkal nem jutunk dűlôre, sokat segíthet a plasma ferritin-szintjének a meghatározása, ez csaknem mindig híven tükrözi a szervezet vasellátottságát. Ha ez sem segít, inkább küldjük a beteget olyan centrumba, ahol lehetôség nyílik további informatív vizsgálatok elvégzésére és a vasterápia szükségességének eldöntésére.

Ha a vashiány csupán látens, vagyis nem jár vérszegénységgel és csak a laborleletek utalnak rá, akkor is el kell kezdjük a szubsztitúciót. A vashiány általában már korábban okoz idegrendszeri tüneteket, például a cognitiv funkciók károsodását, mint anaemiát. A különbözô ferro-vasat tartalmazó készítmények közül számos van forgalomban hazánkban is, és kiterjedt használatukat leginkább kedvezô árfekvésüknek köszönhetik. Az esetek 10-40%-ában okoznak gastrointestinalis panaszokat, melyek fôleg akkor lépnek fel, ha az elôírás szerint, az étkezés elôtt kb. 1 órával veszik be a gyógyszert. A gyomor- és bélnyálkahártyára kifejtett toxikus hatásuk ugyan csökken, ha az étkezés közben veszi be a vaskészítményt a beteg, azonban ilyenkor meg az okoz gondot, hogy a táplálékban lévô egyéb anyagok (phytatok, tannátok stb.) gátolhatják meg a vas felszívódását oldhatatlan kelát-képzés révén. A ferro-vas gyors, de a fiziológiás, passzív diffúzióval történô felszívódásával állhat kapcsolatban az a toxikus hatásra utaló megfigyelés, hogy mind a ferro-szulfát, mind a ferro-fumarát a terápiás adagok mellett jelentôs májenzim-emelkedést váltanak ki, amit a ferri-vasat tartalmazó dextrin-komplex esetében nem észleltünk³. A vas (II) készítményeket a vas pótlására a toxikus hatásuk miatt a gyermekgyógyászatban kerülendônek tartják⁴. A mondottak alapján bizonyos, hogy a vashiány kezelésére a ferro-vasat tartalmazó készítmények kétségtelen hatásosságuk ellenére nem tekinthetôk ideális gyógyszereknek, és ezért jelentett elôrelépést a ferri-hidroxid-polimaltose komplexet tartalmazó MALTOFER megjelenése terápiás fegyvertárunkban. E készítményben a ferri-hidroxid molekulákból álló magot non-kovalens kötéssel polimaltose molekulák veszik körül. A komplex stabil, szerkezetét tekintve hasonlít a ferritinre, mivel az is a belsejében tartalmazza a ferri-hidroxid molekulákat. Ebbôl a komplexbôl a mucosa aktív transzport-mechanizmussal veszi fel a ferri-vasat. Szabad vas-ionok nem válnak le a komplexbôl, így nincs is mód a passzív diffúzióra. Ez magyarázza, hogy a ferro-vas készítményekre jellemzô kellemetlen mellékhatások szinte teljesen hiányoznak, nem toxikus, nem okoz mérgezést és nincs étel- és gyógyszerinterakció. E készítmény klinikai alkalmazásában nemzetközi szinten is úttörô szerepet játszottunk, így a kedvezô tulajdonságairól az elsôk közt tettünk tanúbizonyságot⁵. Kétségtelen, hogy a Maltofer súlyos vashiány-anaemia esetén csak lassabban emeli a haemoglobin szintet, mint a ferro-vasat tartalmazó készítmények, ezt a saját vizsgálatok is alátámasztották. Ez azonban az aktív, fiziológiás transzport-mechanizmus miatt természetes is. Ezért a Maltofert elsôsorban a látens vashiány kezelésére és megelôzésére lehet leginkább ajánlani, vagy ha nem sürgôs a mérsékelt anaemia megszüntetése. A ferro-vas készítménnyel szembeni intolarencia esetén is a Maltofer a választandó szer. A vashiány megelôzésére napi 1, a kezelésre napi 2 rágótabletta ajánlott (1 tbl 100 mg ferri-vasat tartalmaz). A gyermekgyógyászatban inkább a Maltofer cseppek illetve szirup használata terjedt el, mivel ezzel a testsúly szerinti adagolás jobban megvalósítható. A Maltoferrel a látens vashiány 1-2 hónap alatt megszüntethetô, anaemia esetén azonban a haemoglobin szint normalizálásához 3-5 hónapi kezelés szükséges. A fólsavval való kombináció, a Maltofer-Fol tabletta alkalmazása azért is ideális a terhesség alatt, mert nemcsak a fokozott vasszükségletet fedezi, hanem azért is mert optimális mennyiségben (sem túl kevés, sem túl sok) tartalmazza a fólsavat. E körülmény fontosságára Czeizel is felhívta a figyelmet⁶. Terhességben már akkor meg kell kezdeni a vaspótlást, ha a szérum-ferritin szintje 30 µg/l alá csökken ⁷.

Alapelv, hogy lehetôleg orális készítményt válasszunk a vas pótlására. Vannak azonban olyan szituációk, amikor mégis az intravénás módot kell választanunk. Ha a vashiány rendezésére viszonylag rövid idô áll rendelkezésre (pl. a terhesség 3. trimesztere) vagy ha a sideropeniás anaemia olyan súlyos, hogy a haemoglobin szint 9,0 g/dl alatti, akkor inkább intravénásan vigyük be a vasat a keringésbe, mivel ezekben az esetekben igen nagy mennyiségben kell a szervezetbe juttatni (1g haemoglobin-szint emelkedéshez l50 mg vas szükséges). Akkor is a parenterális utat választjuk a vaspótlásra, ha a vérképzés hirtelen fokozódásával kell számolnunk. A krónikus veseelégtelenség során kialakuló anaemia fô oka az erythropoetin hiánya: a rekombináns erythropoetin (r-Hu EPO) kezelés kapcsán oly mértékben fokozódik a vörösvérsejt- és haemoglobin képzés, hogy azzal a vassal történô ellátás még akkor sem tud lépést tartani, ha a vasraktárakban van vas („funkcionális vashiány"). Általában azonban eleve üresek a vasraktárak az uraemiás beteg ismert vérzékenységi hajlama miatt. Az orális ferro-vas készítményekkel elvben ilyenkor pótolható lenne a vas az afiziológiás mennyiségek révén, csakhogy a nagyobb adagokat a betegek csak ritkán tolerálják, és a felszívódás zavara is bizonytalanná teszi a kellô vasbevitelt. Haemodialysis és chronikus ambuláns peritonealis dialysis (CAPD) során r-Hu EPO-val kezelt betegeken bizonyították, hogy az intravénás vasbevitel sokkal hatékonyabban képes a kellô vasszükségletet biztosítani, sôt, az erythropoetin adagját is csökkenthették, ha kielégítô volt a vaspótlás⁸. A felszívódási zavar (malabsorbciós szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegségek) is az intravénás vaspótlás indikációját képezi. Az intravénás vaspótlásnál is az a készítmény részesítendô elônyben, amely leginkább utánozza a fiziológiás viszonyokat. A VENOFER esetében a ferri-hidroxid magot non-kovalens kötéssel sucrose molekulák veszik körül, csakúgy mint a ferritinnél az apoferritin héjban helyezkednek el a vas-hidroxid molekulák. A komplex molekulasúlya 43 kD, így nem ürül ki a vesén keresztül.

A vértranszfúzió ismert veszélyei (vírusátvitel stb.) miatt egyre inkább terjed az autológ vérpótlás módszere. Ilyenkor a tervezett műtét elôtt hetekkel vagy hónapokkal vért vesznek, melyet aztán a beteg az operáció kapcsán visszakap. Az autológ vértranszfúzióhoz szükséges mennyiségének biztosítására általában r-Hu EPO-t adnak, amely azonban csak akkor képes a vérképzés hatékony fokozására, ha azt intravénás vaskészítmény (Venofer) is kiegészíti.

Az elmondottak alapján biztonsággal állítható, hogy a ferri-vasat tartalmazó orális (Maltofer) és pareneterális (Venofer) készítmények a vashiány anaemiák kezelésében és megelôzésében jelentôs elôrelépést jelentenek.

1. Umbreit J.N., Conrad M.E., Moore E.G., Latour L.F.: Iron absorption and cellular transport: The mobilferrin/paraferritin 

paradigm. Semin. Hematol., 1998;35:13-26.

2. Provan D.: Mechanism and management of iron deficiency anaemia. Brit. J. Haematol.1999;105:/Suppl 1/ 19-26.

3. Sas G., Nemesánszky E., Bräuer H., Scheffer K.: On the therapeutic effects of trivalent and divalent iron in iron deficiency anaemia. Drug Research, 1984;34:1575-1579.

4. Wharton B.A.: Iron deficiency in children:detection and prevention. Brit. J. Haematol. 1999;106:270-280.

5. Sas G., Nemesánszky E., Bräuer H., Scheffer K. Auch dreiwertiges Eisen wird resorbiert. Münch. Med.Wschr. 1984;127:1063-1068.

6. Czeizel A.E.: A fejlôdési rendellenességek elsôdleges megelôzése. Orv. Hetil. 1999;140:739-741.

7. Van den Broek N.R., Letsky E.A., White S.A., Shenkin A.: Iron status in pregnant women: which measurements are valid? Brit. J. Haematol., 1998;103:817-824.

8. Nyvad O., Danielsen H., Madsen S.: Intravenous iron-sucrose complex to reduce epoetin demand in dialysis patients. Lancet 1994;344:1305-1306.