Dr. Lovász Sándor

Interstitialis cystitis

Az „interstitialis cystitis" syndroma az elmúlt 10 évben egyre nagyobb érdeklôdést kelt, diagnosztikája, okainak felfedése és a gyarapodó terápiás lehetôségek is egyre inkább a kutatás elôterébe kerülnek.

A parancsoló, urgens jellegű vizelési ingerekkel, kínzó gyakorisággal és/vagy krónikus hólyagtáji fájdalommal, ugyanakkor negatív vizelet bacterium tenyésztéssel jellemezhetô, lassan progrediáló tünetegyüttest, ami súlyosabb formáiban fekélyes elváltozással járhat (Hunner ulcus), 1887-ben írta le Skene. A panaszok kialakulásáért a hólyagfal fibrotikus átalakulásával és fokozódó hólyagkapacitás-csökkenéssel járó nemspecifikus cystitis tehetô felelôssé. Az esetek mintegy 20%- a fokozatosan súlyosbodik, 80%-ban intermittáló- stagnáló formában jelentkezik.

A kórképet mindmáig gyakran hibásan diagnosztizálják, és krónikus recidiváló cystitisként, urethritisként, urethralis syndromaként, vagy krónikus prostatitisként, prostatismusként kerül kezelésre. Az irodalmi adatok alapján incidenciája ennek megfelelôen elég nagy szórást mutat, 10/100 000 és 865/100000 között mozog. Egy átlagos 600/100000 adattal számolva ez mintegy évi 6000 megbetegedést jelentene Magyarországon. Mivel azonban általános vélemény szerint a kórkép minimálisan 60%-ban alul-diagnosztizált, hazánkban kb. évi 15000 interstitialis cystitises beteggel kell számolni. A férfiak-nôk aránya 1 : 10.

Patológia

Az etiopatogenézis pontosan nem tisztázott, valószínűleg multifactorialis megbetegedésrôl van szó. Többféle feltételezés látott napvilágot, a fertôzéses etiológia, az autoimmun betegség vagy a primér neurogen laesio nem nyert bizonyítást. A patogenézis elsô, legfontosabb tényezôje valószínűleg a dysfunkcionális hólyagnyálkahártya glycosamino-glycan (GAG) -mucopolysacharid rétegének sérülése. Ezáltal a vizelet K ionjai behatolnak a submucosa rétegeibe, s ez az úgynevezett kálium-szökés (potassium-leak) toxikus hatású.

A detrusor izomban mastocyták (hízósejtek) szaporodnak fel, s a vacuoláikból kiszabaduló serotonin hatására angioneogenézis indul meg. A kálium az idegelemeket is stimulálja, s ezek felszaporodása (upregulation -neurogenézis) jön létre. Az ezzel párhuzamosan észlelt detrusor hyperaktiváció (musculogenézis) a hólyagtónus fokozódásához vezet. A felszaporodó neuropepetidek vasoaktív hatásúak, fokozott érpermeábilitást eredményeznek, nyirokút obstrukció, krónikus oedema, hólyagfalfibrosis a progrediáló folyamat lépései.

Az ismereteink összegzése alapján ma úgy véljük, hogy mindezen különbözô tüneteket mutató betegek ugyanazon betegségben szenvednek és csak a betegség súlyossági fokában különböznek. A súlyosságot a tünetek intenzitása és fennállási ideje határozza meg. Általában elmondható, hogy minél tovább állnak fenn a tünetek, annál súlyosabbak és annál maradandóbb károsodás éri a hólyagot. Áttörés érhetô el a betegség korai felismerésével, diagnosztizálásával, mivel ezen betegeknél várhatók a kezeléstôl a legjobb eredmények.

Diagnosztika
_ differenciáldiagnosztika

Mivel nem rendelkezünk az IC-re igazán specifikus diagnosztikai teszttel, s tünetei hasonlóak a húgyutak egyéb betegségeinél észleltekhez, a diagnózis a tünettanon alapszik, de az elsô lépés számos hasonló tünetekkel járó kórkép kizárása. Ezek a húgyutak, hüvelyi infectiók, krónikus bakteriális és abacteriális prostatitis, hólyagtumor, vagy kismedencei radioterápiát követô hólyagállapot, eosinophil vagy tbc-s cystitis, vese- és uréterkô, endometriózis, neurológiai rendellenességek, nemibetegségek.

Az IC tünetei: gyakori vizelés (több, mint 5x 12 óra alatt), éjjel legalább 2x. Parancsoló vizelési ingerek. Csökkent hólyagkapacitás: az egyszerre vizelt mennyiség nem haladja meg a 75ml-t. Vizelési napló vezetése segíthet a diagnózis felállításában. Krónikus hólyagtáji fájdalom, a hólyagfájdalom fokozódása házasélet során. Nôi betegek tünetei súlyosbodhatnak menstruáció alatt is.

Vizeletvizsgálat: a vizelet üledéke negatív (pyuria kizáró hatályú). A vizelet bacteriológiai vizsgálata: steril. (Chlamydia vizsgálatát is el kell végezni!) A vizelet cytológia vizsgálata tumor kizárására jogosult lehet, mert 5%-ban elôfordul véletlenül felfedezett carcinoma in situ a hólyagban.

Kétes esetekben jöhet szóba szövettani vizsgálat a hólyagfalból (biopsia mélyen a detrusor izomzatból). Értéke vitatott, mivel a mastocyták hiánya nem zárja ki az IC-t.

Cystoscopia (narcosisban): a hólyagkapacitás narcosisban normális lehet. Az ébren/narcosisban mért hólyagkapacitás arány 1:6-8. Diagnosztikus értékűek (az IC-s betegek 90%-ban észlelhetôek) a cystoscopia során végzett hydraulikus hólyagtágítás (80-100 vízcm-es töltônyomás 8 percig) hatására jelentkezô pontszerű nyálkahártyavérzések. Hasonló értékű elôrehaladott állapotban a Hunner-ulcus jelenléte is.

Kálium klorid teszt (potassium leak test) a K szökés kimutatására. A hólyagot 40 ml vízzel feltöltve nincs reakció, 40 ml 0,4 molos KCl oldatot (29,84 g KCl 1000 ml vízben) használva azonban az ismert parancsoló, fájdalmas vizelési ingerek azonnal jelentkeznek. A teszt 74%-os sensitivitású, mivel radioterápia után és acut cystitis esetén is pozitív a teszt.

Az új IC markerek kifejlesztése folyamatos kutatás tárgyát képezi abban a reményben, hogy e markerek kiválthatnák a diagnosztika invazív részeit, mint a cystoscopia és a biopsia. Ilyen ígéretes IC marker pl. a hólyagnyálkahártya által termelt GP51 glykoprotein szint meghatározása a vizeletben; IC-ben igen alacsony vagy akár teljesen eltűnik (megegyezik a cystectomia utáni állapottal). Hydrodistensio (l. késôbb) után normalizálódhat. Kutatási fázisban van a vizeletben lévô NO, histamin, és cytokinek markerként történô meghatározása.

Terápia

Mivel a pontos etiológia tisztázatlan, a kezelés is elsôsorban empírikus. Fontos a hatásos kezelés korai bevezetése, mivel végstádiumban a hólyagfal irreverzibilis elváltozásai miatt (zsugorhólyag) a terápia már kevésbé hatásos. Jellemzôje a hatásos terápiának, hogy különbözô támadáspontú kezelések kombinációját alkalmazzák. A választandó kombinációt a betegség fennállásának ideje, a tünetek súlyossága és a domináló elváltozás határozza meg (fájdalom, hólyagingerlékenység, mastocyták jelenléte vagy a hólyagfal rugalmasságának megszűnése). Az alábbi terápiás lehetôségek, illetve ezek kombinációja jöhet szóba:

1. Szisztémás kezelés

2. Intravesicalis terápia

3. Hydrodistensio

4.Elektromotiv Drug Administration (EMDA)

5. Műtéti kezelés

6. Egyéb kiegészítô (alternatív) gyógymódok

1. Szisztémás kezelés:

Pentosan polysulfat (SP54, Elmiron): az elsô per os szedhetô szer a GAG réteg regenerációjára napi 3-4 x 1 00 mg (max. napi 900 mg) adagban. Klinikai vizsgálatokban a betegek 38%-ánál észlelték a tünetek csökkenését. A hatás leghamarabb 8-12 hét múlva jelentkezik és átlagban 6 hónapig tart.

Antidepressansok (Imipramin, Sertrolin), triciklikus antidepressansok (Amitriptillin) fájdalomcsillapító hatásúak, de a krónikus fájdalom okozta psychológiai stress oldása is hatásuk lényeges eleme.

Antihisztaminok: a mastocyták aktivitásának, a hisztamin felszabadulásának gátlása révén fejtik ki fájdalomcsillapító hatásukat.

H₁ és H₂ blokkolók (Hydroxizin, Cymetidin): az esetek 30-50%-ában lehet elérni a fájdalom csillapítását.

Fájdalomcsillapítók (Fentanyl bôrtapasz), sôt igen súlyos esetekben indokolt lehet az egyébként csillapíthatatlan hólyagfájdalmak miatt orális kábító fájdalomcsillapítók adása is egyéni dózisban pl. M-Eslon.

L-Arginin (Rocmalat): napi 1,5 g L-Arginin tartós ( 6 hónapi) per os alkalmazásával fokozni tudták a NO-szintézist, aminek vizeletben mérhetô szintje az IC-ban igen alacsonnyá válik. Ezzel párhuzamosan észlelhetô fájdalomcsillapító és izomlazító hatása.

Citromsav-származékok: a kálium megkötésére a vizeletben, s ezzel a „potassium leak" csökkentése.

Non-steroid gyulladáscsökkentôk és salycilsav (Aspirin): az enyhébb esetekben, illetve a betegség korai stádiumában alkalmazzák sikerrel gyulladáscsökkentô és fájdalomcsillapító hatásuk révén.

2. Intravesicalis terápia

Dimethylsulphoxid (DMSO, RIMSO-50): elsô vonalbeli kezelés, jó membrán-permeabilitása folytán mélyebben behatol a hólyagfalba és gyulladáscsökkentô, fájdalomcsillapító, izomlazító hatást fejt ki. 50%-os oldatából hetente egyszer 50 ml-t kell a hólyagba fecskendezni és 15 percig benntartani. A kezelésre 80%-os (átmeneti) javulást írnak le, amit a kezelés megkezdése után 8-10 héttel észlelnek elôször.

Lidocain: gyulladáscsökkentô hatású, gátolja a lysosomális enzimek kiszabadulását, csökkenti a capillaris permeabilitást, gátolja a hisztamin felszabadulást, fájdalmat csökkenti.

Steroidok (Dexamethasol): intravesicalisan Lidocainnal (esetleg DMSO-val is együtt) csak iontoforézissel (EMDA -Electromotive Drug Administration) alkalmazzák. Gyulladás- és fájdalomcsillapító, immunosuppressív hatású.

Pentosan-polysulfát só (SP-54): 20 ml desztillált vízben oldott 200-300 mg só intravesicalisan hetente 3x, ameddig csak benn tudja tartani a beteg. A GAG réteg regenerációjának legfontosabb lokális szere.

Heparin: szintén a GAG réteg helyreállításához járul hozzá. 20 ml fiziológia konyhasó oldatban 20.000-40.000 IE heparin.

Hyaluronsav (Cystistat): GAG-regenerációjának további lehetôsége. 50 ml (40 mg) hetente 1 alkalommal legalább 30 percig benntartva.

Adstringensek ( ezüstnitrát, Chlorpactin): a sérült GAG réteg teljes eltávolítására abban a reményben, hogy a regenerálódás során már intakt GAG réteg alakul ki.

BCG: aspecifikus immunstimulatio. A felületes hólyagtumorok recidiva-profilaxisához hasonlóan hetente 1 alkalommal 6 héten keresztül intravesicalis instillatio formájában. A legfrissebb irodalmi adatok rendkívül jó arányú (80-90%) és igen tartós (24-33 hónapos) javulásról számolnak be!

Oxybutinin (Ditropan): intravesicalis alkalmazása kísérleti stádiumban van, elsôsorban tüneti kezelésként tűnik alkalmasnak 20 ml fiziológiás konyhasó oldatban oldott 20 mg tabletta formájában.

3. Hydrodistensio

A húgyhólyag nagy nyomású feltöltését, túlfeszítését, megtágítását jelenti kontrollált körülmények között. A beavatkozás során a mucosa afferens idegvégzôdései roncsolódnak, s ezzel tartós fájdalomcsillapító hatást lehet elérni. A kezelés fájdalmassága miatt csak narcosisban végezhetô. A hólyagot 80 vízcm-es nyomással töltjük fel katéteren keresztül, és ezt a nyomást 8 percen keresztül kell fenntartani. Az ezt követôen elvégzett cystoscopia során lehet észlelni az IC-re legjellemzôbb diagnosztikai jelet, az elszórtan fellépô pontszerű nyálkahártya-bevérzéseket. A panaszok 24-48 órás átmeneti súlyosbodása után 12%-ban nagyon jó, 42%-ban jónak mondható fájdalomcsökkenés érhetô el 6 hónapon keresztül.

4. EMDA Electromotive Drug Administration

Az elektroforézis lehetôségeit használják ki az intravesicalisan adott gyógyszerek hatásosságának fokozására elektródakatéter és speciális elektroforézis áram-generátor segítségével. A hólyagba adott Lidocain (2%-os 20 ml) és steroid (20 mg Dexamethason), esetleg DMSO kombinációját hetente 3 alkalommal 40 percig alkalmazzák. A kezelést többnyire hydrodistensióval egészítik ki, s így gyakran akár 6 hónapig tartó tünetmentes állapotot sikerül elérni.

5. Műtéti kezelés

Sebészeti beavatkozások csak akkor jöhetnek szóba, ha már az összes konzervatív kezelési formák kudarcot vallottak és csillapíthatatlan, kínzó a fájdalom. Többféle beavatkozás ismert, de általánosan elmondható, hogy az eredmények mérsékeltek, gyakran az anatómiai korrekció után is megmaradnak a tünetek. Fontos errôl, valamint a beavatkozások jelentôs szövôdményeinek lehetôségérôl a végletekig elkeseredett betegeket felvilágosítani.

A Hunner-ulcus transurethralis rezekciója (TUR), elektrokoagulációja, vagy Nd-Yag lézeres leégetése a legkevésbé invazív sebészeti beavatkozás, mégis a betegek közel 90%-ában hónapokig tartó panaszmentességet eredményezhet.

Lényegesen invazívabb, csonkolóbb műtéti beavatkozás zsugorhólyag okozta kínzó panaszok esetén az úgynevezett supratrigonalis hólyagrezekció, kiegészítve a hólyag megnagyobbításával többnyire vékony- vagy vastagbél darabbal (hólyagaugmentáció ).

Sajnos a hólyag kapacitásának javulása ellenére a fájdalmak gyakran változatlanok maradnak, s a gyakori hólyagfertôzések, inkontinencia, vagy éppen teljes vizeletretentio tovább nehezítik a betegek postoperatív idôszakát.

További lehetôség a hólyag teljes eltávolítása, a cystectomia, ami után a beteg többnyire egy vékonybéldarab közbeiktatásával a hasfalhoz szájaztatott uréterekkel él, s vagy gyűjtôzsákot, vagy az urostoma rendszeres önkatéterezését végzi. A hólyag pótolható egy kirekesztett vékonybélszakasszal, vagy az uréterek a sigmabélbe is ültethetôk. E módszereknek is számos szövôdménylehetôségük van, a fájdalmak sem minden esetben szűnnek meg, és a műtét utáni állapot az életminôség várt javulását is akadályozza.

Inkább csak kísérleti stádiumban vannak egyéb sebészi módszerek, mint a trigonum endoscopos denervatioja, a detrusorizom laparoscopos bemetszése, vagy a sacralis idegek elektrostimuláciája beültetett elektródák segítségével.

6. Alternatív kezelések

Számtalan kiegészítô, alternatív kezelési formát javasolnak, amik önállóan bizonyára elégtelenek, de a fent felsorolt terápiás lehetôségek kombinációit kiegészítve növelhetik azok eredményességét. Elsôsorban a tüneti kezelés eszközei. Részletezés nélkül csak felsoroljuk a szóba jövô alternatív terápia-formákat:

Dohányzás elhagyása, diétás megszorítások, a prostata-, illetve retropubikus Lidocain infiltráció, progressív izomrelaxáció, hypnosis, homeopátiás kezelés, biofeedback, transcutan elektromos idegstimuláció (TENS), psychoterápia, akupunktura, massage-terápia, hólyagtornáztatás, subtrigonalis infiltráció, kémiai neurolysis.

A legaktuálisabb kutatási eredményeket és betegfelvilágosító anyagot naprakészen lehet megtalálni az Interneten többek között az alábbi címeken:

http://www.ichelp.com

http:/www.healthlinkusa.com/Interstitial_Cystitis.htm

http://www.ic-network.com

http ://www.niddk.nih.gov/health/urolog/pubs/cystitis/cystitis.htm

http ://www.a-urology.com/interstitial.cystitis.3.htm

A Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikáján kiemelten foglalkozunk az IC betegek diagnosztikájával és kezelésével. Fontos, hogy a már sokat szenvedett, gyakran hosszan tévesen kezelt betegek megfelelô centrumban kapjanak magas szintű szakellátást.

Tanáccsal, vagy bármilyen egyéb segítséggel szívesen állunk a háziorvos kollégák rendelkezésére az IC-ben szenvedô betegek ellátásához.

Irodalomjegyzék:

1. Jepsen, J. V., Sall, M., Rhodes, P. et al: Long-term experience with pentosan polysulfate in interstitial cystitis. Urology, 51:381, 1998.

2. Menninger M.: Interstitielle Zystitis. In Hofstetter, A. (Hg): Urogenitale Infektionen. Springer- V erlag Berlin Heidelberg 1998.

3. Messing, E. M.: Editorial: Interstitial cystitis -a light at the end of the tunnel? J Urol161 : 1797 1999.

4. Parsons, C. L.: Editorial: Changing Concepts in Intersitial Cystitis. J Urol 158: 794 1997.

5. Parsons, C. L.: Epithelial coating techniques in the treatment os interstitial cystitis. Urology, suppl., 49:100, 1997.

6. Peters, K. M., Diokno, A. C., Steinert, B. W. et al: The efficacy of intravesical bacillus Calmette-Guerin in the treatment of interstitial cystitis: long-term followup. J Urol 159(5):1483-1486, 1998.

7. Smith, S. D., Wheeler, M. A., Foster, H. E. et al: Improvement in Interstitial

Cystitis Symptom Scores During Treatment With Oral L-Arginine. J Urol 158(3):703- 708, 1997.

Dr. Lovász Sándor

Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar

Urológiai Klinika

1082 Budapest, Üllôi út 78/b.