Bevezetés:
Az alsó végtagon kialakult krónikus vénás elégtelenség, illetve annak elôrehaladott, súlyos formája az ulcus cruris, népbetegség. A nehezen kezelhetô állapot a betegeknek jelentôsen rontja az életminôségét, s a gyógyítása, ke­ze­lése mind a betegnek, mind az egészségügynek jelentôs költséget jelent. Újabban mind nagyobb jelentôséget tulajdonítanak a microcirculatio kóros változásainak, melynek befolyásolása talán segíthet e betegség jobb ellátásában. 

Az ulcus cruris kialakulásának részletei hosszú ideig ismeretlenek voltak számunkra, bár már az ókor nagy orvostudósai számos korrekt megállapítást tettek, s terápiás javaslataik is voltak.

Hippocrates volt talán az elsô, aki felfigyelt arra, hogy a fekély kapcsolatba hozható tágult láberekkel. Celsus már vászonból készült pólyázást írt elô, s Galenus lokalis kezelésként bort javasolt a sebbe tenni.

1868-ban Gay és Spenser egymástól függetlenül írták le a vénás thrombosis jelentôségét, hangsúlyozva, hogy a varicositas önmagában nem elegendô a fekély kialakításában. Homans 1938-ban már elkülönítette a primer varicositast a postthrombotikus syndromától, s Cockett a perforáns vénák incompetenciájára hívta fel a figyelmet.

Ismereteink e témakörben tehát jelentôsen fejlôdtek, s manapság már elfogadott tény, hogy az ulcus cruris kialakulásának oka a krónikus vénás keringési elég­te­len­ség, mely az adott terület vénás nyomásának emelkedésével jár. E vénás hypertensio létrejöhet a billentyűk elégtelensége miatti reflux, egy adott vénaszakasz elzáródása, valamint elégtelen izompumpa funkció és a nyirokrendszer elszállító funkciójának abszolút, vagy relatív elégtelensége miatt is. 

Míg ezen mechanikai tényezôk szerepe egyre világosabbá vált, keveset tudtunk azokról a lokális, szövetekben zajló folyamatokról, melyek végül bizonyos esetekben a szövetek elhalásához, fekély képzôdéséhez vezetnek.

A microcirculatio területén beálló változások részletei sok új ismerettel bôvültek, s ez lehetôséget nyújt arra is, hogy újabb támadáspontokon próbáljuk megakadályozni a súlyos elváltozás kialakulását, sôt megpróbálhatjuk a folyamat progresszióját visszafordítani. 

Homans vetette fel elôször 1917-ben, hogy a bôrkárosodás a pangó vér oxigénhiányos állapota miatt alakul ki (vénás stasis elmélet), késôbbi vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy a vena femoralisban inkább magasabb a pO2 szint.

Magyarázatul a bôrkeringés speciális zavarát feltételezték. Eszerint a bôr termoregulációjában szerepet játszó mikroshunt-ök megnyílnak és ilymódon ugyan luxusperfúzió alakul ki a subcutisban, mely a visszaáramló vér magasabb oxigén tensióját okozza, de úgy, hogy a kapillárrendszerben stasis - oxigénhiány - van (arterio-venosus shunt elmélet). E teória azonban nem volt igazolható Partch 1976-ban végzett vizsgálataival.

1982-ben Browse és munkatársai új hipotézist vetettek fel. Eszerint - elvetve a fenti két modellt - a megnövekedett vénás nyomás a vénafalat permeábilisabbá teszi, s így olyan anyagok kerülnek ki az interstitiumba, amelyek normál körülmények között a véredényeket nem hagyják el. Ezek közül a legfontosabb a fibrinogen, mely a kapillárisokból kijutva fibrinné alakul, s az úgynevezett fibrin mandzsettát hozza létre. Ez a mandzsetta azonban az oxigén számára kevésbé átjárható, s így jöhet létre a szövetkárosodás. Ezen elképzelést sok tény támasztja alá. Histológiai vizsgálat igazolja a kapillárisok körüli fibrint. Kimutatták azt is, hogy a lipodermatosclerotikus bôrnek kisebb a fibrinolytikus aktivitása. Sajnálatosan azonban a profibrinolytikus aktivitású stanozolol önmagában nem eredményezett érdemi javulást. Szöveti oxigénszint meghatározás is történt (TcpO2), melyek azonban ellentmondó adatokkal szolgáltak, sokszor normál értéket mutatva súlyos fekélyes esetekben is.

Kapillármikroszkópos vizsgálatok igazolták, hogy a bôr kapillárisai vénás hypertonia esetén jelentôsen dilatáltak, hypertrophizáltak, a számuk azonban jelentôsen csökkent. Az endothelsejtek közötti pórusok méretének növekedését is kimutatták nagy pericapilláris oedemával, s a nyirokerek superficiális plexusainak kifejezett károsodásával (lymphoedeméban ezen nyirokerek épek voltak). Kimutatható volt néhány kapillárisban microthrombus, míg másokban extraem módon megnövekedett az áramlás. Mindezen tények ellenére további láncszemek hiányoztak a pontos mechanizmus megértéséhez.

Eddigi eredményeket tehát az alábbiakban lehet összefoglalni.

A meglassult keringés miatti alacsonyabb oxigénszint és a nagyobb vénás nyo­más miatt a kapillárisok permeabilitása fokozódik. Ennek következtében az extravasalis térbe egyre nagyobb mennyi­sé­gű fehérjében, fibrinogénben gazdag folyadék kerül ki. Egy ideig a lymphas rendszer a felesleges folyadék eltávolításában segítséget nyújt, melynek azonban limitált a kapacitása. A magas fibrinogenszint vezet a vénák körül kialakuló fibrin­kö­peny képzôdéséhez, amely akadályozza a tápanyagok diffúzióját, s a status további progresszióját okozza. A kapillárisok egy részében microthrombusok alakulnak ki, mely miatt a megmaradt erekben luxusperfúzió alakul ki. E gyorsult áramlás azonban nem képes a megfelelô anyagcserét elvégezni. Összességében tehát az adott szövet keringését, tápanyagellátását károsodás éri. Ez vezet végül oda, hogy kialakul a szövetelhalás, az ulcus cruris. 

Az ulcus cruris kialakulásának klasszikus elmélete tehát:

•  Vénás nyomás ^
• kapilláris permeabilitás
• fibrinköpeny kialakulása
• tápanyagok diffúziója Z
• szövetkárosodás

Ezen elmélet azonban még mindig nem nyújtott teljes választ, így további lehetôségeket kellett keresni a pontosabb pathomechanizmus megismerésére. 

Az új, s ma széles körben elfogadott alternatív modellben nem a vénás hypertonia okozta hypoxiának, hanem a fehérvérsejtek okozta gyulladásos folyamatoknak van elsôdleges szerepük. Az ezt követô lépésekbe aztán beépíthetôek a korábban megismert folyamatok.

Ezen hatásmechanizmusok megértéséhez a haemorrheologia tudományág fejlôdése nyújtott lehetôséget. A haemorrheologia - a vér áramlástana - a vér és alakos elemeinek szerepét kutatja, modellálva a vérkeringést, dinamikájában vizsgálva a pathologiás eltéréseket. A thrombocyta, a fehérvérsejt és az endothelsejtaktiválódás mechanizmusának feltárása segített hozzá a vénás keringési elégtelenség során lejátszódó folyamatok pontosabb megértéséhez is.

A haemorrheológiai vizsgálatok igazolták, hogy az ulcus cruris kiala­ku­lásában a vér alakos elemei közül a kulcsszerepük van az aktiválódott fehér­vér­sejteknek, dominalóan a neutrophyl granulocytáknak. Aktiválódásukat a vénás hypertensio okozta postcapilláris vénulák keringésének meglassulása, az emiatt kialakult lokális változások, citokinek (interleukin 1- IL 1- , és tumor necrosis faktor - TNF -) meg­jelenése okozza. Bár a keringésben relatíve kis számban találhatóak, nagy­ságuk 2-3x, rigiditásuk közel 1000x kifejezettebb, mint a vörös­vér­sej­teké, így a microcirculatio területén rendkívüli zavarokat tudnak okozni. Meglassítják, sôt, hosszabb-rövidebb idôre meg is állíthatják a kapil­lá­ri­sok­ban a keringést. Emellett aktiválódásuk során agresszív szabad oxi­gén­­­gyökök, proteolytikus enzimek szabadulnak fel. Ezek a szövetek roncsolását eredményezik. 

Fontos szerepe van az endothelsejteknek is. Ko­ráb­ban e sejtcsoportot csupán az érfal belfelszínét létrehozó passzív rétegnek vélték. Ma már egyre több fontos funkcióját megismertük, melyek többféle módon képesek védelmet nyújtani az ereknek, adott esetben a neutrophyl granulocyták ellen. Ilyenek az endothe­li­á­lis relaxa­tiós factor (EDRF vagy NO), az endotheliális hyperpolarizatiós faktor (EDHF), az arachidonsav anyagcsere endothelsejtekben termelôdött végterméke, a prostacyclin melyek igen potens vasodilatatorok. Ez utóbbi vegyületcsoport amellett, hogy ér­tá­gí­tó hatású, erélyes thrombocyta aggregatiót gátló tulajdonsággal is rendel­ke­zik. Hatása igen kifejezett, jóllehet a gyors lebomlása miatt csak lokális. Az endothelsejtek harmadik, igen fontos funkciójának megismeréséhez a felszínén megjelenô sejt adhesiós molekulák (Cell Adhesive Molecule - CAM - : selectin-ek, integrin-ek), speciális receptorok funkcióinak megértése vezetett. Ezek a recep­torok, melyek csak bizonyos körülmények között észlelhetôek az endo­thelsejtek felszínén, képesek specifikusan magukhoz von­zani, illetve kötni pl. a fehérvérsejteket, thrombocytákat. Kóros körülmények esetén (gyulladás) ugyanis fontos a keringô fehérvérsejt figyelmét felhívni arra, hogy az adott területen van szükség a segítségére. Sajnálatos módon azonban ezt a szignált az endothelsejt szükségtelen esetben is aktiválhatja, melynek végeredménye az endothelsejt - fehérvérsejt kapcsolat lét­re­jötte, mely az utóbbi aktivitása miatt az érfal majd a környezô szöve­tek károsodásához vezethet.

A folyamat során lokálisan microthrombus is képzôdik a thrombocyták és a coagulatios rendszer aktiválódása révén. Ennek fékentartásában, a szövetek tápanyagellátását akadá­lyo­zó pericapillaris fibrinköpeny kialakulásának megakadályozásában ját­szik jelentôs szerepet az endothelsejt termelte szöveti plazminogen aktivátor (tPA), amely a fibri­no­lytikus rendszer fontos szabályozója. A tPA termelôdése azonban az endothelsejtek károsodása miatt e kórképben jelentôsen csökkent. 

A kapillárispermeabilitás fokozódása miatt a vérplazma egy része az extravasalis térbe áramlik ki. Ez a vér besűrűsödését, a vér viszkozitásának növekedését eredményezi, mely szintén tovább ront­ja a microcirculatiot. 

Mindezen új ismereteket beillesztve a korábbról már ismert kóros folyamatokba, összefoglalhatjuk az ulcus cruris során beállott változásokat.- vénás vér pangása

A krónikus vénás keringési elégtelenség, s annak elôrehaladott stádiuma, az ulcus cruris kezelésének klasszikus, nem gyógyszeres módszerei a vénás torna, a kompressziós kötés, a műtét, melyek a vénás hypertensio megszüntetését tűzték ki feladatul. Ehhez társult a lokális sebellátás sokféle módszere. Emellett azonban egyre nagyobb jelentôsége lehet a gyógyszeres terápiának mind a kezelés, mind a megelôzés területén. 

A pangás kezelésére a klasszikus módszerek (vénás torna, rugalmas harisnya/pólya, műtét) mellett a diureticumok adhatnak segítséget. A túl nagy mennyiségben adott diureticum azonban haemo­kon­cent­rá­ciót, s így a teljes vér viszkozitásának fokozódását eredményezi amellett, hogy egyébként sem alkalmas igazán a szövetközti térben felhalmozódó, fehérjében gazdag folyadék eltávolítására.

A granulocyta aktiválódás, illetve az aktiválódás termékei hatásának csökkenté­sére a pentoxyphyllint, a micronizált flavonoid származékot használhatjuk, melyekkel már történtek nagyobb betegcsoporton vizsgálatok, ígéretes eredményekkel. Elméletileg igénybe vehetjük a gyökfogók, steroidok, nem-steroid antirheumaticumok (NSAID), colchicin segítségét is, bár ezirányban még nincsenek átfogó ismereteink.

A thrombocyta aktiválódás hatásainak elkerülésére jó eredménnyel hasz­nál­hatunk ASA-t, NSAID, thrombocyta IIb/IIIa gátló készítményeket. Bár korábban a thrombocytáknak az artériás oldalon történô thrombosisokban tulajdonítottak csak feladatot, a fentiek alapján a vénás oldalon is szerepük lehet. Nagyobb vizsgálatok ezirányú terápiát illetôen váratnak még magukra.

Endothelsejt funkcióinak javításához vasodilatatorok, prostacyclin analógok (Iloprost), Prostaglandin E1 készítmények, permeabilitást csökkentôk, vasoprotectív készít­mé­nyek (micronizált flavonoid, hydroxyrutozid, dobesilicum), fibrinolytikus aktivitásfokozó (pentosan polysulfát, stanozolol), és elméletileg CAM expressziót gátló szerek adhatóak.

A vér viszkozitásának csökkentésére haemodilutio (HAES, dextrán), erythro­pheresis kerülhet szóba. A plazmaviszkozitást növelô magas fibrino­gén­szint csökkentésére az Ankrod, Arvin, Bezalip, súlyos - akut - esetben esetleg Streptase adása, fokozott fizikai aktivitás, sz.sz. plasmapheresis volna megkísérelhetô.

Fontos emellett a vénás thrombosis, illetve adott esetben recidiv thrombosis elkerü­lé­se (kumarin, heparinszármazékok, hirudin), rizikófaktorok (antithrombin III, protein S, protein C, Leiden féle V. fak­tor mutáció --APC resistencia -, antiphospholipid antigén, homocistein anyagcserezavar stb.) szűrése, orális fogamzás­gátló használatának kerülése. 

Az ulcus cruris gyógyszeres kezelése ma már dominalóan Detralex, Venoruton, Doxium és újabban Endotelon esetleg Trental segítségével történik, melyek már részben teljesítik az új haemo­rrheo­lo­giai ismeretek által meghatározott igényeket. A közeli jövô feladata lesz ezen lehetôségek mind racionálisabb alkalmazását meghatározni, s további, még hatékonyabb gyógyszereket, vizsgálómódszereket kifejleszteni. Nyilvánvaló, hogy a klasszikus kezelési módok ilymódon nem helyettesít­he­tôek, a microcirculatio javítása révén azonban hatékonyan egészíthetik ki azokat.

A vénás betegségek és kezelésük. Szerkesztô: Nemes A. 1986. Medicina

Vénás betegségek. Szerkesztô: Nemes Attila. Háziorvos Továbbképzô szemle. 1996. október, 299-340.

Belgyógyászati angiológia. Szerkesztô: Meskó, Farsang, Pécsvárady 1999 Medintel

Lindmayer W, Loefferer O, Mostbeck A, Partsch H: Arteriovenosous shunts in primary varicosis: a critical essay. Vasc. Surg. 1972, 6: 9

Coleridge Smith PD, Thomas P, Scurr JH, Dormandy J: Causes of venous ulceration: a new hypothesis. British Medical Journal 1988, 296: 1726-27.

The management of patients with venous disease. Ed: Coleridge Smith PD. Phlebology 1992, 7: supp1, 1-46.

Sanjeev Sarin, Scurr JH: Chronic venous insufficienty. In Textbook of vascular medicine Ed: Tooke JE, Lowe GDO. 1996 Arnold. 580-595.

Microcirculation in venous disease. Ed: Coleridge Smith PD. 2^{nd edition. 1998. Landes Bioscience Austin. USA}