A makrolidek közül az erythromycin jelent meg elsônek 1952-ben, de két évtizeden keresztül csak a penicillin alternatívája volt penicillin-allergiás betegek kezelésében. A makrolidek kiterjedt alkalmazása és igazi fejlôdése a 70-es évek második felére tehetô, mikor kiderült , hogy a leghatékonyabb antibiotikum az akkor felismert legionellosis kezelésében és realizálták az ún. atípusos kórokozók (mycoplasmák, chlamydiák) klinikai jelentôségét. Jelenleg számos származék van forgalomban, melyek az erythromycinhez képest kevesebb mellékhatással, adott esetben jobb hatásspektrummal és/vagy kedvezôbb kinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek.

A makrolideket a laktongyűrűben levô szénatomok száma szerint 14, 15, 16 szénatom számú származékokra osztjuk (1. táblázat). Az azithromycinben nitrogén helyettesít egy szénatomot, ezzel alcsoportot, az azalideket képezve.

 1. táblázat. A makrolidek felosztása

A makrolidek a baktérium fehérjeszintézisét gátolják, általában bakteriosztatikus hatású antibiotikumnak tarthatók, de függôen a származéktól, koncentrációtól, baktérium speciestôl, lehetnek baktericid hatásúak is. A makrolidekkel szemben számos rezisztencia mechanizmus alakult ki, melyek többsége keresztrezisztenciát okoz - a baktérium klinikailag az összes makrolid (sok esetben lincosamid) származékkal szemben rezisztenssé válik. A rezisztencia oka lehet permeabilitás csökkenés, k romoszóma mutáció következtében receptor kötôdés csökkenés, riboszóma változás vagy enzimatikus inaktiválás.

A makrolidek számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium ellen hatékonyak. Nem hatnak a bélbaktériumokra és a Pseudomonas aeruginosa ellen, mivel nem tudnak áthatolni azok sejtfalán. Hatékonyak a staphylococcusok, streptococcusok ellen, bár a rezisztencia kialakulása jelentôsen csökkentette klinikai értéküket. Magyarországon a Streptococcus pyogenes törzsek még több mint 95%-a érzékeny a makrolidekre, de a Streptococcus pneumoniae rezisztenciája Magyarországon is eléri a 30%-ot. A Streptococcus pneumoniae esetében a makrolidek között teljes keresztrezisztencia van.

A Gram-negatívok közül érzékenyek a Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertusiss, a Legionella sepciesek, Campylobacter fetus. A Haemophilus influenzae ellen igazán jó aktivitással csak a clarithromycin és az azithromycin rendelkezik. A Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae ellen a makrolidek hatásosak.

Az egyes makrolid származékok között - az általánosságon túlmenôen - jelentôs különbségek vannak. Az erythromycin, roxithromycin, josamycin, spiramycin, dirithromycin aktivitása azonos az említett kórokozókkal szemben, míg a clarithromycin a Gram-pozitívok, az azithromycin a Gram-negatívok ellen hatékonyabb. A spiramycin hatékony lehet toxoplasmosisban, a clarithromycin H.pylori, és Mycobacterium avium ellen, az azithromycin Borrelia burgdorferivel szemben.

A makrolidekre általánosságban jellemzô, hogy magas szöveti koncentrációt érnek el és a szérumét többszörösen meghaladó szintet érnek el intracellularisan, a neutrophilekben, macrophagokban. Részben metabolizálódnak, az epével és a vesén keresztül ürülnek. A gastrointestinalis felszívódás mértékében és az elimináció sebességében jelentôsen különböznek egymástól. A makrolidek terhességben a claritromycin kivételével adhatóak.

A makrolidok - az erythromycintôl eltekintve - jól tolerálható, kevés mellékhatást okozó antibiotikumok.

Az erythromycin esetében a betegek 20-40%-a jelez émelygést, hasi görcsöket, hányingert, hányást, melyet az erythromycin motilinszerű hatása okoz és független a bevitt gyógyszerformától. Ritkán elôfordul cholestasis és halláskárosodás.

A többi makrolid sz ármazék mellékhatásai többnyire enyhék, fôleg gastrointestinalis panaszok.

A makrolid származékok közül a 14 és 15 szénatom számúak számos gyógyszerrel léphetnek interakcióba a citokróm P-450 rendszer gátlásán keresztül. A 16-os származékok esetében ilyen interakció nincs.

A legtöbb klinikailag releváns interakciót az erythromycin esetében lehet észlelni: gátolja a theophyllin, carbamazepin, valproátsav, warfarin, orális kontraceptivumok, terfenadin, cyclosporin, cisaprid lebomlását és így azok eliminációját lassítja. Az erithromycin mellett, ugyan jóval kisebb mértékben, de hasonló interakció kialakulhat a roxithromycin, clarithromycin és nagyon ritkán azithromycin (cyclosporinnal) esetében.

A klasszikus makrolid származék az erythromycin több mint 40 éve alkalmazott antibiotikum. Antibakteriális hatását a korai származékok, valamint a jóval késôbb szintetizált dirithromycin nem szárnyalják túl. Az erythromycin alkalmazásával kapcsolatban állandó gond a sok mellékhatás, a rossz orális felszívódás és gyógyszer interakció, e vonatkozásban a felsorolt származékok kétségtelenül elônyösebbek lehetnek.

Az erythromycin elsôsorban a légúti infekciók kezelésében alkalmazható antibiotikum, de a H.influenzae ellen mutatott gyenge aktivitás és újabban a Streptococcus pneumoniae rezisztenciája megkérdôjelezi terápiás értékét ezen kórokozók ellen. Az otthon szerzett légúti infekciókban legnagyobb terápiás értéke az intracellularis, illetve atipusos kórokozók, a Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae és a Legionella speciesek ellen mutatott aktivitás.

Indikációs területük:

A Streptococcus pyogenes okozta tonsillopharyngitis kezelésében a makrolidek nagy valószínűséggel hatékonyak, ennek ellenére a makrolidek mindig csak alternatívaként szerepeltek ebben a kórképben, a penicillinek változatlanul az elsônek választandó gyógyszerek.

Meg kell itt azonban említeni, hogy az utóbbi évek vizsgálatai szerint a Mycoplasma pneumoniae, illetve a Chlamydia pneumoniae a tracheitisen, akut bronchitisen és pneumonián kívül pharyngitist is okozhat (az infekcióra a mérsékelt garat erythema jellemzô, jó általános állapot mellett, hurutos tünetek nélkül, többnyire száraz köhögéssel). Makrolidek kétségtelenül hatékonyak lehetnek, de igen kérdéses, hogy ezen enyhe, spontán gyógyuló (és nehezen diagnosztizálható) kórképben van-e szükség antibiotikumra.

Az otthon szerzett pneumoniákban a kétségtelenül legnagyobb jelentôségű Streptococcus pneumoniae mellett az ún. atípusos kórokozók, a Myoplasma pmeumoniae, Chlamydia pneumoniae etiológiai szerepe is fontossá vált az utóbbi idôben. A Mycoplasma pneumoniae inkább fiatalkorban a Chlamydia pneumoniae fiatal és idôskorban egyaránt tud pneumoniát okozni.

A jelenleg elfogadott terápiás irányelvek szerint az otthon szerzett pneumonia ke zelésében alapvetô igény a Streptococcus pneumoniae elleni hatékony kezelés biztosítása. Az itthon is észlelt viszonylag magas makrolid rezisztencia miatt makrolidok monoterápiában csak 65 év alatti, rizikófaktorral nem rendelkezô betegben javasoltak. Ha a klinikai kép és egyéb vizsgálatok alapján nem dönthetô el a pneumonia etiológiája, idôsebb, vagy rizikófaktorral rendelkezô betegben (diabetes mellitus, cardiális decompensatio, vese és májelégtelenség, elôrehaladott malignus betegség, tartós szteroid kez elés) a makrolidet béta-laktámmal kombinálva célszerű adni.

A legionella speciesek ugyan ritkán, de okoznak otthon szerzett pneumoniát, ami igen súlyos lefolyású is lehet. A legionellosis gyanúját a gyorsan progrediáló, több lebenyre terjedô pneumonia, gastrointestinalis, esetleg neurológiai tünetek együttes fennállása veti fel. A beteg súlyos infekció esetén hospitalizációra és nagydózisú intravénás makrolid terápiára szorul.

A kórkép antibakteriális kezelésének jogosultsága hosszú idôn keresztül vitatott volt, az elmúlt 10 évben kialakult álláspont szerint antibiotikum alkalmazása akkor indokolt, ha az exacerbatio a dyspnoe fokozódásával és megnövekedett, purulenssé váló köpetmennyiséggel jár. Súlyos cardialis decompensatio is indokolja az antibiotikum kezelést. Az exacerbatioban különösen fontosnak tartott baktérium a Haemophilus influenzae , amivel szemben az említett makrolid származékok meglehetôsen bizonytalan hatékonyságot mutatnak. Ennek ellenére a klinikai gyakorlatban az alkalmazott antibiotikumok közé tartoznak, és nem tisztázott, hogy a kisebb antibakterális hatékonyságnak van-e klinikai következménye ebben a kórképben.

Enyhe, mérsékelten súlyos staphylococcus, streptococc us infekció kezelhetô makrolidekkel, de a rezisztencia lehetsôgével és a terpiás kudarccal számolni kell. Emiatt súlyosabb kórképekben alkalmazásuk nem indikált.

Az urethritisek jelentôs részét a N.gonorrhoeae mellett a Chlamydia trachomatis okozza. A Chlamydia trachomatis a hagyományos, rutin mikrobiológiai tenyésztéses módszerekkel nem mutatható ki, azért a vizelettenyésztés a klinikai tünetek ellenére steril eredményt ad. Urethritisre utaló panaszok, leukocyturia és negatív tenyésztés esetén a chlamydia infekció reálisan szóba jön. Az említett két kórokozó gyakran társul. A makrolidok, miután egyaránt hatékonyak a neisseriák és a chlamydiákkal szemben, jól alkalmazhatók ezen kórképben.

A spiramycin antibakteriális hatása azonos az erythromycinéval, kevés mellékhatás és gyógyszerinterakció jellemzi. Speciális alkalmazási területe a terhességi toxoplasmosis.

A josamycin antibakteriális hatása azonos az erythromycinéval. Mellékhatása kevés, gyógyszerinterakciót nem okoz.

A roxithromycin az erythromycinnel azonos antibakteriális hatással rendelkezik, jobb felszívódása miatt kisebb napi dózisra van szükség, kevesebb a mellékhatása, kevesebb gyógyszerinterakcióban vesz részt.

A dirithromycin antibakteriális hatása azonos az erythromycinéval, jobban szívódik fel, kevesebb a mellékhatása és az interakció. A lényeges különbség a dirithromycin igen lassú eliminációjában található, ami napi egyszeri alkalmazást tesz lehetôvé.

A clarithromycin hatékonyabb az erythromycinnél a H.influenzae, Helicobacter pylorival szemben és aktív a Mycobacterium avium ellen, a választandó származék ulcus, B típusú gastritis kezelésére. Jól szívódik fel, kevés mellékhatása van és adható intravénás for mában is. Figyelembe véve az erythromycin parenterális alkalmazásának nehézségeit, ma Magyarországon az egyetlen, intravénásan veszély nélkül adható makrolid származéknak a clarithomycin tekinthetô.

Az azithromycin hatékonyabb a Gram-negatívokkal szemben, mint az erythromycin, ez különösen jelentôs a H.influenzae esetében. Jó hatékonyságot mutat a Borrelia burgdorferivel szemben. Az azithromycin speciális farmakokinetikájával tűnik ki a makrolidek közül. A gyógyszer a gastrointestinalis felszívódás után a szérumból a macrophagokba, granulocytákba, fibroblastokba áramlik. Az antibiotikumot az említett sejtek mintegy aktív transzporttal szállítják az infekció helyére. A sejtekbôl igen lassan ürül ki, és így azok mintegy raktárt képeznek a gógyszer számára, ah onnan az azithromycin napok alatt eliminálódik. Ez a speciális kinetika a 3 napos gyógyszerbevitellel 5-7 napos terápiás periódust biztosít. A vizsgálatok szerint egyszer adott 1 g megfelelô aktivitású Chlamydia trachomatis kozta urogenitalis infekcióban.

A H.influenzae sinusitisben, otitisben mintegy 30%-ban, a chronicus brochitis akut exacerbatiojában a leggyakrabban (30-60%) izolált kórokozó. Az in vitro jó aktivitás alapján a clarithromycin és az azithromycin a javasolható antibiotikumok közé tartoznak ezen légúti kórképekben is. A sinusitisben, otitistben gyakori Streptococcus pneumoniae makrolid rezisztenciája azonban lehet terápiás kudarc oka.

- Helicobacter pylori infekció

A ma alkalmazott makrolid származékok közül a H.pylori eradikációs kezelésben a clarithromycin a választandó kombinációs partner az amoxycillin mellett.

- Mycobacterium avium infekció

A Mycobacterium avium HIV-pozitív betegekben okozhat igen nehezen befolyásolható súlyos infekciót. Ennek kezelésében csak antibiotikum kombinációk jönnek szóba, e kombináció egyik lehetséges tagja a clarithromycin.

Az azithromycin a számos egyéb antibiotikum közül az egyik alternatíva.

Összefoglalásként a 2.táblázat foglalja össze a makrolid származékok erythromycinhez illetve egymáshoz viszonyított jellemzôit.

2.táblázat. A makrolid származékok jellemzôi