Összefoglalás

A gyógyszerek általában ritkán, csak irodalmi érdekességként okoznak pancreatitist. Kivételt ez alól a cytostatikumok képeznek, melyek százalékos nagyságrendben okoznak akut vagy krónikus gyulladást. Az eddig publikált 42 gyógyszer és/vagy gyógyszercsoport 32 szernél összesen 89 esetben számolt be bizonyított pancreatitisrôl^{1. A hazai forgalomban lévô szerekbôl az azathioprin (ImuranN), a cyclosporin (SandimmunN, NeoralN), a valproát sav (ConvulexN, DepakineN, EveridenN, OrfirilN) és az ösztrogének adásakor kell elsôsorban gyógyszer-indukált pancreatitisre gondolni. Az újabb gyógyszerek esetleges pancreatitist okozó toxicitására általában csak a késôbbi években derül fény.}

Az elmúlt 25 évben drámaian nôtt a gyógyszerrel kezelhetô betegségek és ezért az új gyógyszerek száma is. A forgalomban lévô gyógyszerek számához viszonyítva, a gyógyszer-indukált pancreatitisek száma elhanyagolható. A gyakorló orvos ritkán, inkább csak irodalmi esetbemutatások kapcsán találkozik ilyen mellékhatással, ezért a legnagyobb gondot az jelenti, hogy gondoljunk erre a lehetôségre. Fontos, hogy új gyógyszerek alkalmazásakor elolvassuk a tájékoztatót, melyben szerepelniük kell a fontosabb mellékhatásoknak.

A gyógyszer-indukált pancreatitis bizonyítékait az 1. sz. táblázat sorolja fel. A gyógyszer-indukált pancreatitis tünetei nem különböznek az egyéb, sokkal gyakoribb okok által kiváltott, mint pl. az alkoholos vagy epekövesség okozta pancreatitisektôl.

A 2. sz táblázat összegzi mindazon gyógyszereket, melyek jelen ismerteink szerint pancreatitist okozhatnak (zárójelben a Magyarországon forgalomban lévô szerek nevei szerepelnek)^{2. A helyes diagnózis felállításához alapvetô a részletes és alapos anamnézis felvétel.}

Metronidazol (KlionN): A szer 1959-es bevezetése óta összesen 4 bizonyított eset ismert. Egy nagy tanulmányban, melyben 6585 beteg szedett metronidazolt, nem találtak kórházi felvételt indokló pancreatitist.

Stilbogluconát: A leshmaniasis standard kezelésre adott szer, pancreas-toxicitását csak nemrég írták le. Kiderült, hogy a szer szinte mindig toxikus a hasnyálmirigyre (17 beteg követése során 16 esetben volt emelkedett a serum amylase szint és 12 esetben klinikailag is kialakult a pancreatitis), de a kezelés során a gyulladás általában reverzibilis, és emiatt azt általában nem kell megszakítani. Sporadikus eseteken leírtak vesetranszplantáltakban. Magyarországon nincs gyógyszertári forgalomban.

Sulfametizol és trimethiprim-sulfametoxazole (SulfaguanidinN, Co-TrimaxolN, CotrimelN, Huma-TrimelN, SumetrolimN, BactrimN): Az elsô sulfonamid-okozta pancreatitist 1963-ban Barrett és Thier írta le. Késôbb, 1986-ban megfigyelték a trimetoprim-sulfametoxazol toxicitását is. Egy beteg meghalt, a további 3 közölt esetben a pancreatitis gyógyult.

Tetraciklinek (doxycyclinek, vibramycinek): Az elsô esetet 1955-ben észlelték terhes nôben, akiben akut zsírmáj alakult ki. Eddig összesen 4 publikált eset ismert.

Ampicillin (ampicillinek, PenstabilN, PentrexylN, SemicillinN, StandarcillinN, UnasynN): Eddig egyetlen eset ismert, melyben húgyúti infekcióban 5 nappal a szer szedése után alakult ki pancreatitis, mely a szer elhagyásakor megszunt, ismételt adásakor kiújult.

Isoniazid (RifazidN, IsonicidN): A szer ismerten hepatotoxikus és az irodalmi áttekintésekben 20 éven át mint pancreatitist okozó szer is szerepelt. Kiderült, hogy mindez egyetlen, nem bizonyított esetre való ismételt hivatkozás következménye. Azóta 1 bizonyított eset ismert.

Furosemid (FuronN, FurosemidN): Az elsô bizonyított esetet 1975-ben írták le. Myocardialis infarktust 6 héten követôen, furosemid szedése mellett alakult ki a pancreatitis, és a szer elhagyása után másfél nappal megszuntek a tünetek. Ismételt adáskor 1 nap alatt visszatért a pancreatitis. Azóta több mint 8 esetet közöltek, közülük 5 betegnek beszukült vesemuködése volt. A gyógyszert olyan nagy mennyiségben adják világszerte, hogy ez a szám elhanyagolható.

Thiazidok (HypothiazidN) : Terhes nôkben jelentettek eddig 17 esetet. A halálozás 30-50%-os volt. Egyébként a terhesség alatt fellépô pancreatitis mortalitása 35%. Terhességtôl függetlenül eddig 7 bizonyított eset ismert. A thiazid dózisa 250-1000 mg/nap volt, az átlagos kezelési idô 16 hónap. Több halálozás történt, vagy súlyos abscedáló pancreatitis lépett fel. Ismételt adáskor azonban egy esetben sem jelentkezett pancreatitis.

Enalapril (EdnytN, EnapN, RenitecN, Co-RenitecN) és lisinopril (LisopressN, PrivinilN): Elôször az enalapril pancreas toxicitását közölték. Az elsô adag után rövid idôvel, második dózis után pedig 30 percen belül felléptek a pancreatitis tünetei. A szert nem adták ismét. Az FDA (Federal Drug Agency) adatai alapján 20 enalapril-asszociált pancreatitist jelentettek be. A gyógyszert gyártó céghez eddig 50 esetet jelentettek be. 1991-ben írták le elôször, hogy a lisinopril is okozhat pancreatitist. Eddig 20 esetet jelentettek be a szert gyártó cégnek és 15-30 captopril-indukált pancreatitist. Bár nyilvánvalóan nem minden eset lenne bizonyítható, az esetszámok alapján valószínu, hogy az ACE gátlók okozhatnak pancreatitist. Ma már minden captopril-, lisinopril-, enalapril-gyógyszertájékoztató felsorolja a pancreatitist, mint ritka mellékhatást.

Sulfasalazin (SalazopyrinN) és 5-ASA (Huma-Col-ASAN, DipentumN, PentasaN, SalofalkN): A sulfasalazin 1930-ban történt bevezetése óta eddig mindössze 3 esetet jelentettek. A reakció mindig immunmediált. Egy esetben súlyos, fatális nekroztizáló pancreatitis lépett fel. Az 5-ASA készítmények is valószínűeg hasonló mechanizmussal hoznak létre pancreatitist, bevezetésük óta 7 pancreatitises esetet közöltek3-4.

L-Asparagináz : A szer csökkenti a sejtekben az esszenciális L-asparaginsav mennyiségét, és mivel a daganatsejtek nem képesek az aminosav újratermelésére, gátolja növekedésüket. A szer gátolja az enzimszintézist és mint ilyen 20 éve ismerten pancreatitist okoz a betegek 8-18%-ában. A halálozás 1,8-4,6%-os. Leggyakrabban gyermekek limfoproliferatív betegségeiben adják.

Azatioprin és a 6-Merkaptopurin (ImuranN): Mindkét szer vs. hiperszenzitív reakción keresztül okoz pancreatitist. A gyulladás általában enyhe, általában néhány héten belül alakul ki, ismételt adáskor mindig újból jelentkezik. Egy 113 Crohn beteget vizsgáló tanulmányban, az azatioprin szedôk 4,4%-ában alakult ki. Egy másik, 4000-es betegszámú vizsgálatban, 6-merkaptopurint szedô IBD-s betegbôl, 13 esetben (3,25%) fejlôdött ki pancreatitis. Ismételt adáskor a 13-ból 7 esetben újból fellépett a gyulladás5-6.

Kortikoszteroidok: Az 1980-as évekig 40 esetet jelentettek. Egy, a dexamethason okozta, és korábban tárgyalt esetet kivéve, a kortikoszteroidok és a pancreatitis összefüggése azonban ellentmondásos. Steinberg és Lewis retrospektív módon elemzett 36 esetet, és megállapították, hogy az ok-okozati összefüggés vitatható, mert a betegek szedtek más, ismerten pancreatitist okozó szert, egyéb szövôdményeik voltak, vagy az esetek nem voltak kellôen tisztázottak7. Egy esetben sem adták pl. ismételten a szteroidot.

Cyclosporin (SandimmunN, NeoralN): Ismert, hogy a cyclosporin tünetmentes hyperamylasemiát okoz vesetranszplantáltakban. E betegek mindegyike részesült azonban is dózisú szteroid kezelésben is. Egy összehasonlító vizsgálatban a betegek cyclosporin + szteroid (105 eset) vagy cyclosporin + azatioprint (180 eset) kaptak. Az elsô csoportban 0,5%-ban, a másodikban 3,8%-ban alakult ki pancreatitis. Aszimptomatikus amylase szintemelkedést 16,2%-ban észleltek, és két beteg, akikben túladagolták a cyclosporint meghalt a pancreatitis szövôdményében.

Cytarabin (AlexanN, CytosanN): A cytarabin kezelés mellett fellépô pancreatitises betegek megelôzôen L-asparaginázt kaptak, és lehet, hogy ez utóbbi elhúzódó hatása felelôs a gyulladásért. Nemrég azonban 30 cytarabinnal kezelt betegbôl 2-nél lépett fel pancreatitis, de egyikük sem kapott megelôzôen L-asparaginsavat. Ismételt cytarabin adás egyik esetben sem történt.

Valproát sav (ConvulexN, DepakineN, EveridenN, OrfirilN): Az 1990-es évekig 25 esetet közöltek, közülük számos esetben májelégtelenség is fellépett. Újabban 39 esetet gyujtöttek össze. Egy másik kérdôíves vizsgálat alapján a megkérdezett 366 orvos közül 53-an (14,5%) észlelt valproát sav-asszociált pancreatitist, de ezekbôl csak 12 volt benne az újabb gyujtésbe. A pancreatitis a betegek 43%-ában a kezelés elsô 3 hónapja alatt alakult ki, de 31%-ban csak egy év után jelentkezett. A betegek 76%-a több más gyógyszert is szedett8.

Sulindac (ClinorilN): Az elsô esetet 1980-ban írták le. A pancreatitis általában pár hét-hónap alatt alakul ki, egy esetben azonban 5 nappal az elsô tabletta bevétele után jelentkezett. Súlyos eseteket is leírtak.

Egyéb NSAID szerek: A sulindac kivételével, a többi NSAID csak extrém ritkaságként okozhat pancreatitist, mivel ez a világon a legtöbbet szedett gyógyszercsoport és az alábbi szerekkel is csak egy-egy eset ismert: indomethacin, mefenaminsav, oxyphenbutazon és ketoprofen. A piroxicamról a gyártó cég 10 pancreatitises esetet ismer, de az Egyesült Királyságban végzett tanulmányban 17.676 beteg közül csak 1 esetben fejlôdött ki gyulladás9.

Ösztrogének: Az elsô esetet 1970-ben közölték. Az azóta ismertté vált esetekben a pancreatitis 2-78 héten belül alakul ki, a kiváltó ok a hyperlipidemia. Egy 31 esetet retrospektív módon feldolgozó tanulmány alapján relatíve kontraindikált az ösztrogén kezelés 30 mg/L és abszolút kontraindikált 70 mg/L szérum triglicerid szint felett10.