Bevezetés 

A menopausa hátterében zajló endokrin változások értelmezése az elmúlt idôszakban jelentôsen változott. A legfontosabb változás Henry Burger menopausalis tranzicióval kapcsolatos megfigyelései jelentették. Közleményünk elméleti vezérfonalának az O teóriáját választottuk.

A menopausa endokrinológiájának középpontjában a hipofízis-ovárium tengely változásai állnak. A petefészekhormonok termelésének csökkenésével a hipofízisben szintetizálódó gonadotropinok szérum szintjei megemelkednek. A legfontosabb petefészek-hormonokat két csoportba oszthatjuk: steroidokra, ide tartoznak az oestradiol és a progesteron illetve peptidekre, melyek közül a legfontosabbak az inhibinek és az activinek. Az oestradiol és a peptidek a petefészektüszô fô sejttípusának, a granulosasejtnek szekréciós termékei. A progesteront a corpus luteum termeli. A petefészek m űködését szabályozó hipofízis hormonok a folliculusstimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH).

A gonadotropinok és a petefészek-steroidok természete sok éve ismert, ellenben az ovarialis peptidhormonok tulajdonságai csak az utóbbi tíz év során tisztázódtak^{1.. Dimer szerkezet űek. Az inhibinekben a két b-subunit közül az egyik (b_{A vagy bB) egy közös a-subunithoz kapcsolódik, létrehozva az inhibin-A-t (bAa) vagy az inhibin-B-t (bBa). Az activineket csak b-alegységek alkotják, melybôl háromféle molekula adódik: activin-A (2bA), activin-B (2bB) és activin-AB (bA és bB). Az inhibin fô biológiai tulajdonsága az FSH szintézisének és szekréciójának a szuppressziója. Az activinnek több biológiai funkciója van, ezek közül az egyik az FSH szekréciójának stimulációja. Az LH szekrécióját a steroid-hormonok szabályozzák.}} 

Morfológiai változások a petefészekben menopausa elôtt és után 
Menopausát megelôzô idôszakban az ovárium funkcionális állapota szorosan kapcsolódik a benne zajló morfológiai változásokhoz, melyre legjellemzôbb a folliculusok illetve a granulosasejtek számának jelentôs csökkenése. A petefészektüszôk száma gyermekkortól átlagosan 40. életévig egyenletesen csökken. Az ezt követô 10 év során a csökkenés nagymértékben felgyorsul és a folliculus készlet teljes elt űnéséig tart. Richardson és munkatársai2 megvizsgálták a petefészektüszôk számának és a menstruációs ciklus változásának összefüggését 17 pre- és postmenopausalis asszonynál. A szabályos ciklusú páciensek petefészkeiben átlagban 1000 tüszôt, poly- és raromenorrhoea mellett megközelítôen 100 tüszôt, a postmenopausalis asszonyok között legfeljebb 1 primordiális tüszôt találtak._^.

A menstruációs ciklusok változása a menopausalis transitio során 

A menstruációs ciklus átlagos hossza 20. életév körül 28 nap, mely 40 éves korra 26 naposra rövidül, elsôsorban a follikuláris fázis lerövidülésének köszönhetôen. A menopausális transitio kezdetét a spontán menstruációs vérzés mennyiségének vagy gyakoriságának a megváltozása jelzi. E tünetek megjelenésétôl a menopausaig terjedô idôszak átlagos hossza 4 év, mely során az anovulációs ciklusok gyakoribbá válnak: 26. és 40. életév között 3-7 százalékban, 41. és 50. életév között 12-15 százalékban fordulnak elô3. 

A hipofízis-ovárium tengely életkori jellemzôi szabályos menstruációs ciklus mellett 

A hipofízis-ovárium tengely m űködését vizsgáló elsô jelentôsebb tanulmányban Sherman és Korenman4 szabályos ciklusú 18-30 éves és 46-51 éves asszonyok hormonszintjeit hasonlította össze. Az LH és a progesteron koncentrációk nem különböztek a két csoportban. Meglepô volt az FSH szelektív emelkedése az idôsebb korcsoportban. Ezeknél a pácienseknél az oestradiol szintek alacsonyabbak voltak és a ciklusok hossza is jelentôsen rövidebb volt. Két másik tanulmány5,6 megerôsítette az FSH koncentráció szelektív, életkorral összefüggô emelkedését, bár egyik szerzô sem talált jelentôs változást az oestradiol szintekben. Lenton és munkatársai7 kimutatták, hogy az FSH szintek 40. életév körül kezdenek emelkedni, szemben az LH szintekkel, melyek csak az 50. életév közelében emelkednek jelentôsebben. Szabályos menstruációs ciklusok mellett tapasztalt szérum immunreaktív inhibin szintekre vonatkozólag MacNaughton8 közölt adatokat. A 45-49 éves asszonyokban az átlagos FSH szintet kétszer olyan magasnak találták, az átlagos inhibin koncentráció pedig lényegesen alacsonyabb (108 U/l) volt, mint a fiatalabb korosztályokban (20-29 éveseknél: 239 U/l, 30-39 éveseknél: 235U/l, és 40-44 éveseknél: 207U/l). A szérum oestradiol szintek a 45-49 évesek korcsoportjában jelentôsen alacsonyabbak voltak, mint a 30-39 évesek korcsoportjában, de nem különbözött jelentôsen a 20-29 és 40-44 évesek korcsoportjában mért oestradiol szintektôl. 

A hipofízisis-ovárium tengely és a menopausalis transitio

A menopausalis transitio endokrinológiájával foglalkozó tanulmányok egyöntet ű megállapítása, hogy ebben az életszakaszban jelentôs variabilitás jellemzi a hormon koncentrációkat.

Sherman és munkatársai4 az FSH és LH szintek jelentôs fluktuációját észlelték a praemenopausás asszonyok meghosszabbodott ciklusai során. Kimutatták, hogy az FSH postmenopausára jellemzô, emelkedett szérum szintjei már praemenopausában is elôfordulhatnak. Tapasztalatuk szerint ilyen hormonális háttér mellett sem kizárt, hogy ovuláció és normál lutealis funkció jöjjön létre. Metcalf és munkatársai9,10 leírták, hogy a fluktuáló hormonszintek a menopausalis transitio jellegzetessége és a petefészektüszôk szabálytalan érési folyamatával állnak összefüggésben. Azt találták, hogy az FSH és az LH postmenopausára jellemzô magas szintjeit hôhullámok kísérték, melyek spontán megsz űntek, amikor a gonadotropin szintek visszatértek a fiatal, szabályos ciklusú asszonyok hormonszintjeire. Egyes esetekben ovulációt is igazoltak a vizelet pregnandiol kiválasztása alapján. Más esetekben magas vizelet oestrogen szintek jelenlétében, emelkedett FSH és LH szérum koncentrációkat észleltek. Ebbôl arra következtettek, hogy nincs mód elkülöníteni a csak átmenetileg jelentkezô amenorrhoeat a postmenopausa korai idôszakától. Megállapították továbbá, hogy a menopausális átmenet során, amikor az ováriumban lévô primordialis tüszôk száma zuhanásszer űen csökken, a hipofízis-ovárium tengely hormonszintjei széles tartományban, kifejezett variabilitást mutatnak, így az ováriumfunkcióra illetve a fertilitásra vonatkozó prediktív értékük csekély. 

A hipofízis-ovárium tengely és egyéb endokrin változások a menopausa után
A reproduktív életszakasz végén jelentkezô utolsó menstruációs vérzést meghatározni csak retrospektíve lehetséges. A menopausa valószín űsége függ az életkortól és az amenorrhoea idôtartamától, pl.: 6 hónapon át fennálló amenorrhoea 45-49 éves asszonyokban 46 százalékban, 50-52 éves asszonyokban 65 százalékban, 52 éves koron túl pedig 72 százalékban jelezte a menstruációs vérzések végsô elmaradását 11.

Nem tisztázott, hogy milyen endokrin változások történnek az utolsó menstruációs ciklus során. Metcalf és munkatársai10 megvizsgálták 8 asszony, hetenként leadott vizeletmintájának gonadotropin, oestrogen és pregnandiol tartalmát, az utolsó menses elôtt 1 és 15 hét között kezdôdôen és azt követôen 22-30 héten keresztül. Ovulációt, melyre a vizelet pregnandiol emelkedésébôl következtettek, még az utolsó menstruációs ciklusokban is észleltek, de nem találtak ovulációra utaló endokrin változást a menstruációs ciklusok végleges megsz űnése után. Öt postmenopausalis asszonynál tüszôérésre utaló, emelkedett vizelet oestrogen szinteket észleltek. A postmenopausalis asszonyok oestrogen szérum-koncentrációjának alakulását vizsgáló tanulmányok szerint az utolsó menstruációs vérzést követô 6.-12. hónapban az oestrogenek szintjei, 20-40 százalékban utaltak funkcionáló petefészek folliculusokra. Ovulációt nem észleltek a megfigyelési idôszakban. A postmenopausa 24. hónapjában mért 80 pmol/l (21 pg/ml ) alatti 17b-oestradiol szintek lényegesen alacsonyabbak voltak a premenopausaban általában tapasztalt 550 pmol/l (150pg/ml) szérum koncentrációkhoz képest12-14.

Longcope és munkatársai a postmenopausalis petefészek steroid-szekrécióját vizsgálták. Megmérték az ovariális vénás vér, illetve a perifériás vér oestradiol koncentrációját 42 postmenopausalis asszonynál és 65 százalékban találtak jelentôs koncentráció gradienst a mérési pontok között. A szérumban keringô 17b-oestradiol döntô hányada, a páciensek 20 százalékában származott a petefészekbôl15.

Inkster kimutatta, hogy postmenopauzában, a petefészek eredet ű oestradiol, az emelkedett LH által stimulált thecasejtekbôl származik16. Postmenopausában, a granulózasejtek hiánya miatt az inhibinek szérum-szintjei a kimutathatóság alsó határa alatt vannak17. Ennek hatására a szérum FSH szintek az utolsó menstruációt követô 1. év végén 10-15-szeresére emelkednek. Ehhez képest az LH szintek csak megháromszorozódnak18,19. Az LH részleges szuppresszióját a perifériás vérben keringô oestrogenek okozzák. A gonadotropsejtek hormonszintézisének ugrásszer ű megemelkedésével, a gonadotropinok molekulaszerkezete is változhat, mely jelentôsen befolyásolhatja egyrészt a keringésben eltöltött félélet-idejüket, másrészt a biológiai hatásosságukat 20.

A szérum gonadotropinok koncentrációja a késôi postmenopausában lassan csökken, tükrözve az FSH-pulzus amplitúdójának és az LH-pulzus amplitúdójának illetve frekvenciájának csökkenését21. Gonadotropinok válaszreakciója is csökken exogen GnRH adását követôen21.

Postmenopausaban a legnagyobb változás a keringô oestrogenek származási helyét és összetételét illetôen megy végbe. Ezen idôszak legfontosabb keringô oestrogenje az oestron, melynek átlagos szintje 100 pmol/l (27 pg/ml), szemben az oestradiol 40 pmol/l (11 pg/ml) körüli értékre csökkent koncentrációjával. Az oestron túlnyomó többsége az adrenalis praecursorok, fôleg androstendion extraglanduláris konverziójából származik22. Nagyobb mérték ű a perifériás konverzió, a több zsírszövettel bíró, túlsúlyos asszonyokban, melynek következtében magasabb oestron (illetve oestradiol) és alacsonyabb gonadotropin szintek alakulnak ki.

Plasma testosteron szintek csak kismértékben csökkennek a postmenopausa elsô pár évében, hozzávetôlegesen 1 nmol/l-rôl 0,6 nmol/l-re. Kétoldali ovariectomia viszont további, összességében már jelentôs androgen-koncentráció csökkenést okoz (0,3 nmol/l)23,24. Postmenopausában az ovarialis androstendion termelés kb. 40 százalékkal csökken. Az adrenalis androstendion produkcióra ennél lassabb, de folyamatos csökkenés jellemzô25. A mellékvese dehydroepiandrosteron-sulfat szekréciója az életkor elôrehaladásával szintén lineáris csökkenést mutat, mely a menopausa idôpontjától függetlenül megy végbe26.

A testosteron a vérben nagyrészt a sex hormone binding globulin-hoz (SHBG) kötôdik és csak 1-3 százaléka képez szabad frakciót27,28. Az SHBG egy máj protein, szintjét az oestrogenek és a pajzsmirigyhormonok emelik, az androgenek és az obesitas csökkentik, utóbbi valószín űleg az inzulin hatása révén. SHBG szintje mérsékelten csökken postmenopausában28,29. A testosteron koncentráció biológiai hatásának meghatározásához a szabad testosteron szintek direkt mérésére vagy az össztestosteron és az SHBG koncentrációjából kiszámítható szabad androgen index ismeretére van szükség.

Összefoglalás 

Menopausa közelében lévô, de még szabályos menstruációs ciklusú asszonyban a szérum FSH szintek szelektíven emelkednek. Néhány tanulmány említést tesz a szérum oestradiol és inhibin szintek csökkenésérôl, ez a megfigyelés azonban ma még vitatott. Mivel a granulosasejt oestradiol és inhibin produkciója különbözôképpen reagál az életkorral fokozódó gonadotropin hyperstimulációra, lehetséges, hogy a két hormon a granulosasejt különbözô funkcióit tükrözi30. További vizsgálatok szükségesek az egyes inhibin és activin molekulák hypophysis-ovarium tengely szabályozásában betöltött szerepének tisztázásához.

A menopausát követô 1-2 éven belül a szérum FSH szintek jelentôsen, az LH szintek mérsékelten emelkednek. A szérum FSH szint emelkedése a folliculáris pool csökkenését tükrözi. Mikor a tüszôkészlet fogyása elér egy bizonyos mértéket, szabálytalan menstruációs ciklusok jelentkeznek, hírül adva a menopausa közeledtét.

A menopausalis transitio során gyakran tapasztalt alacsony oestrogen szintek azt sugallják, hogy oestrogen-hiányos állapot már a menopausa elôtt is létrejöhet. A szérum androgenek szerepe a prae- illetve postmenopausában egyelôre nem tisztázott és további kutatást igényel.