Felix Hoffmann gyógyszerész 100 évvel ezelôtt alkalmazta elôször az acetilszalicilsavat, reumás betegségben szenvedô édesapjának kezelésére. Ezt követôen egymás után kerültek felfedezésre, az azonos hatással rendelkezô szerek, melyek mind rendelkeztek gyulladáscsökkentô. fájdalomcsillapító és lázcsökkentô tulajdonságokkal. Az acetilszalicilsav és a többi hasonló hatással rendelkezô szer hatásának módja azonban hosszú ideig ismeretlen volt.

1982-ben John Vane Nobel-díjat kapott 10 évvel korábbi felfedezéséért, hogy a nem-szteroid antireumatikumoknak nevezett gyógyszerek a ciklooxigenáz enzim és így a prosztaglandin szintézis gátlásával fejtik ki gyulladáscsökkentô hatásukat. További jelentôs elôrelépést jelentett a ciklooxigenáz enzim két izomérjének felfedezése, melyek ismeretében pontosabb magyarázatot lehet adni a hatásmechanizmusról és a mellékhatások kialakulásáról. 

A COX-1 és COX-2 enzimek
A ciklooxigenáz (COX) enzimnek jelentôs szerepe van a sejtek membránjában lévô foszfolipidek lebontásában. Két izoenzimje létezik a kezdetben egységesnek hitt enzimnek.

A COX-1 enzim minden sejtben jelen van, úgynevezett konstitutív, élettani feladatokat lát el. A másik izoenzim a COX-2, pedig gyulladásos ingerekre képzôdik, induktív enzim. A két izoformának a kémiai szerkezete, fizikai tulajdonságai nagyon hasonlóak. A COX-1 az élettani működéshez szükséges prosztaglandinok keletkezéséért felelôs, fiziológiás regulátor funkciót lát el (gasztrointesztinális citoprotekció, veseműködés szabályozása, thrombocyták aggregációjának gátlása stb.) mennyisége szinte állandó és bizonyos stimulusok hatására kb. két - háromszorosára növekszik. A COX-2 izoform nyugvó sejtekben alig mutatható ki, viszont a gyulladásban résztvevô mediátorok hatására (tumornecrosis faktor, interleukin-1, liposzacharidok, reaktív oxigéntermékek^{2 mennyisége 70-80-szorosára nô. Ez az izoenzim felelôs a gyulladás szöveti történéséért és így ez egyben a nem-szteroidok hatásának támadáspontja is.}

^{Az acetiszalicilsav irreverzibilisen gátolja a COX-1 enzimet, úgy hogy annak az 530. aminosav helyen lévô serint acetilálja.3 A többi nem-szteroid gyulladásgátló kompetitív úton, reverzibilisen hat.4 Végsô soron minden nem-szteroid a COX bénítással fejti ki hatását, melynek során a prosztaglandin szintézist gátolja. A gyulladáscsökkentô hatásért a COX-2 gátlás, míg a nem kívánatos mellékhatásokért a COX-1 gátlás a felelôs.5} 

^{A szelektív COX-2 gátlás
A két izoenzim térbeli és aminosav szerkezete közötti minimális különbség biztosítja a szelektív gátlás elvi és napjainkban már gyakorlati megvalósulását. A COX-2 izoenzim 17 százalékkal nagyobb és rugalmasabb, a ciklooxigenáz funkcióért felelôs enzimcsatornájában az 523. aminosav pozícióban rövidebb valin, míg a COX-1-ben izoleucin található. A rövidebb valin a szűk csatorna alakú területen hozzáférhetôvé tesz egy oldalsó „zsebet”, mely a COX-2 gátlók szulfonil-, szulfon-, vagy szulfonamid - csoportjának kötôhelyéül szolgál.6}

^{Ezzel magyarázhatóvá vált a nem-szteroidok eltérô hatása és mellékhatása. Minden nem-szteroid gátolja a COX enzimeket, azonban a két izoenzim gátlásának különbözô mértéke közötti különbség alapján magyarázható meg a nem-szteroidok eltérô terápiás viselkedése. Az ideális nem-szteroid szelektíven gátolja a gyulladásos folyamat kialakulásáért felelôs COX-2 enzimet és nincs hatással az élettani folyamatokért felelôs COX-1-re. Adott tesztrendszerben meghatározzák, a nem-szteroid koncentrációját, mely a COX aktivitás 50 százalékos gátlásához szükséges (IC50). Minél erôsebb a szer gátlása, annál alacsonyabb az IC50 értéke. A COX-2 és COX-1 gátlást egymáshoz viszonyítják. A forgalomban lévô nem-szteroidok COX-1 és COX-2 gátlásának mértéke más és más tesztrendszerben került vizsgálatra. A tesztrendszerek között jelentôs különbségek vannak, pl. ha emberi vagy állati sejteket használnak, azon belül is milyen enzimpreparációt alkalmaznak, milyen a stimulációs technika, mennyi az inkubációs idô, stb.. Ezek alapján érthetô, hogy a különbözô tesztrendszerekben vizsgált nem-szteroidok más és más mértékű gátlást mutatnak. Az emberi teljes vérben történô vizsgálat felel meg az in vivonak minôsíthetô rendszernek és közelíti meg a valós COX-2/COX-1 gátlási viszonyokat. A gyakorlatban alkalmazásra kerülô nem-szteroid gyulladáscsökkentôk közül a gyakoribb gyomor - bél mellékhatással rendelkezôk magasabb, tehát rosszabb hányadosúak, vagyis erôsebb COX-1 gátlók. A táblázat foglalja össze az egyik legutóbbi vizsgálat eredményét, mely reális képet nyújt a COX-2/COX-1 arányról.7} 

A meloxicam
A meloxicam mindegyik vizsgálati tesztben szelektív COX-2 gátlónak bizonyul. Nagyszámú beteganyagon történt vizsgálatok igazolták klinikai hatásosságát, jól tolerálhatóságát és alacsony mellékhatás elôfordulási gyakoriságát. 

SELECT-(Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of COX-inhibiting Therapies) ez a vizsgálat multinacionális, multicentrikus, kettôs-vak, randomizált vizsgálat volt, mely 12 ország 922 centrumában zajlott. Összességében 9286 arthrosisban szenvedô beteget foglalt magában. A betegek fele 7,5 mg meloxicamot, másik fele pedig 20 mg piroxicamot kapott, 28 napon keresztül. A vizsgálat kiértékelésében 8656 beteg adatai kerültek feldolgozásra.

Tolerálhatóság: a két csoport egymással korban, nemben, a betegség fennállását tekintve megegyezett. Azonos számú beteg szenvedett mindkét csoportban csípô-, térd-, kézarthrosisban, valamint a gerinc degeneratív elváltozásaiban. Mindkét csoport 79százalék-át kezelték már korábban nem-szteroiddal. Az összes beteg 5százalék-a részsült, a vizsgálat megkezdésekor antacid, H_{2-blokkoló, vagy protonpumpa gátlószer kezelésben.}

A meloxicam csoportban lévôk szignifikánsan kevesebb (22,5 százalék) mellékhatásról számoltak be és ezek közül is a gasztrointesztinális mellékhatások (10,3 százalék), jelentôsen kevesebb volt, mint a piroxicam csoportban (15,4 százalék).8

Hatásosság: az összehasonlítást a nyugalmi és a mozgáskor jelentkezô fájdalom változásának mértéke adta, melyet vizuális analóg skálán vizsgáltak. A két csoport között nem találtak szignifikáns különbséget. A betegek és a vizsgálatot végzô orvosok több mint 70 százalék-a ítélte hatásosnak a kezelést mindkét csoportban. A különbség itt sem volt szignifikáns a két csoport között. 

MELISSA (Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment) a vizsgálat felépítése megegyezik a SELECT vizsgálat felépítésével, kivéve, hogy a beválasztott betegek fele 100 mg diclofenac SR-t kapott. A vizsgálatban több mint 10 000 arthrosisos beteg vett részt, akik közül 9323 adatai kerültek kiértékelésre. Összességében, az esetek 13százalék-ban jelentettek mellékhatást a meloxicam és 19 százalékban a diclofenac csoportban. Szignifikánsan kevesebb volt a gasztrointesztinális mellékhatás - hányinger, hányás, dyspepsia, gyomorfájdalom, hasmenés - a meloxicam csoportban.

Hatásosság: mindkét vizsgált szer azonos mértékben csökkentette a nyugalmi és a mozgási fájdalmat.9További vizsgálatok történtek 357 rheumatoid arthritisben szenvedô betegnél, akik 18 hónapon keresztül napi 15 mg meloxicamot és 750 mg naproxenent szedtek. A vizsgálat végén megállapították, hogy a két dózis hatása összemérhetô. A meloxicammal kezelt csoport mért paraméterei - a fájdalmas ízületek száma, a reggeli ízületi fájdalom, ízületi merevség, a kéz szorítóerô, nyugalmi fájdalom, és a mindennapi élettel kapcsolatos funkcionális képesség - folyamatosan jelentôsen csökkentek a kezelés végéig. Jelentôsen kevesebb mellékhatást tapasztaltak a meloxicam csoportban.10

Rheumatoid arthritisben szenvedô betegeknél 6 héten keresztül vizsgálták a meloxicam napi egyszeri 7,5 mg-os és 15 mg-os dózisának hatásosságát és tolerálhatóságát. Megállapítást nyert, hogy a két dózis között nincs szignifikáns különbség a tolerálhatóság és a fájdalomcsillapító hatás tekintetében. Viszont a napi egyszeri 15 mg dózis mellett jobban csökkent a reggeli ízületi merevség és nôtt a kéz szorítóereje.11 

Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a szelektív COX-2 gátló meloxicam nagyszámú beteganyagon vizsgálva szignifikánsan kevesebb gasztrointesztinális mellékhatást okoz, így használata biztonságosabb, mint az eddig használt nem-szteroidoké. Hosszantartó folyamatos adás esetén, magasabb dózisban sem emelkedik meg a mellékhatások gyakorisága. Hatásossága nem marad el a többi nem-szteroid hatása mögött. Az arthrosisos, degeneratív megbetegedésekben a napi egyszeri 7,5 mg adása javasolt, míg gyulladásos reumatológiai megbetegedésekben a dózis napi egyszeri 15 mg-ra emelendô.

 Táblázat

COX-2/COX-1 hányados, néhány NSAID-ra vonatkozóan (Churchill és munkatársai in vitro vizsgálata alapján 12)

 COX-2/COX-1 hányados

•  
• naproxen 18,5
• ibuprofen 5,8
• indometacin 3,5
• diclofenac 0,5
• meloxicam 0,01

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Copyright: © Hippocrates 1999.
Minden jog fenntartva

Created by Spinerette Information Systems 1999.