Az agyérbetegek ellátása számos diagnosztikus és terápiás problémát vet fel, köztük a háttérben meghúzódó véralvadási zavar felderítését, kezelését és a további elváltozások kialakulásának megelőzését. Az okok keresése, a terápiás döntések, a terápiák hatásának nyomon követése megkívánja a véralvadás müködésének ismeretét.

A hemosztázis fenntartását az érrendszer (intima), a trombociták és az alvadás-fibrinolízis harmonikus müködése biztosítja. Ennek a sokkomponensü, bonyolult rendszernek a zavara vérzékenységet vagy trombózist okoz.

Az érfal belső felszínét borító endothelsejtek tromborezisztens felületet biztosítanak. Az endothelsejtek felszínén levő glükózaminoglikánok az alvadás fontos inhibitorát, az antitrombin-III-t aktiválják. Az endothelsejtek membránjában található receptorprotein, a trombomodulin, a protein C inhibitor aktiválódását segíti elő. Az endothelsejtek termelik a szöveti faktor által beindított extrinsic alvadási út legfontosabb inhibitorát (angol nevén tissue factor pathway inhibitor), amely a Xa faktor és szöveti faktor-VIIa komplex gátlója. Az endothelsejtek ATP-áz aktivitásuk révén bontják az ADP-t, a trombociták potenciális aktivátorát. Az endothelsejtek számos, a hemosztázis szempontjából fontos anyagot termelnek: a von Willebrand faktort, amely kulcsfontosságú a trombocita-subendothel és a trombocita-trombocita kapcsolatok kialakulásában, és hordozó proteinje a VIII alvadási faktornak; a fibrinolítikus rendszer fő komponenseit a szöveti plazminogén aktivátort és inhibitorát; továbbá a prosztaciklint, amely a trombocita aktiváció leghatásosabb gátlója.

Az érfal sérülésekor szubendotheliális mátrix fehérjék és szöveti anyagok (szöveti faktor) válnak szabaddá. A felszínre kerülő kollagén rostokon trombociták tapadnak ki (adhézió), az aktiválódott trombociták denz granulumaiból ADP, ATP szabadul fel, az alfa-granulumokból különböző fehérjék: béta-tromboglobulin, trombocita 4 faktor, fibrinogén, trombospondin, stb. áramolnak ki (release reakció). Az ADP a nyomokban jelenlevő trombinnal trombocita aggregációt okoz, s kialakul a trombocita trombus.

Ezzel párhuzamosan az alvadási kaszkád is aktiválódik. Az alvadási folyamat fő komponensei az alvadási faktorok, a trombocita membránból származó foszfolipid felszínek, amelyek a tenáz és protrombináz aktivátor komplexek kialakításához szükségesek és a Ca ionok. Az alvadási faktorok inaktív formában vannak jelen a keringésben, és az alvadási folyamat során meghatározott peptidkötések felbomlásával alakul ki az aktív proteáz enzim.

Az alvadási fehérjéket funkciójuk és szerkezetük alapján három csoportba soroljuk: K-vitamin-függő proteinek, kontaktproteinek és trombinfüggő proteinek. A K- vitamin-függő faktorok a protrombin, a VII, IX és X faktor, valamint az antikoaguláns tulajdonságú protein C és protein S. Ezek a fehérjék egy speciális aminosav csoportot (karboxiglutaminsav) tartalmaznak, melynek szintéziséhez K vitamin szükséges. A karboxiglutaminsav csoportok képesek a Ca ionok megkötésére és a Ca hidakon keresztül kötődnek a foszfolipid felszínhez. A kontaktfaktorok, a prekallikrein, a nagy molekulasúlyú kininogen, a XI és a XII faktor, a negatív töltésü felületekre adszorbeálódnak és aktiválódásukhoz nem szükséges Ca ion. A XII, XI faktor és a prekallikrein kölcsönösen aktiválják egymást, a nagy molekulasúlyú kininogen a reakciósebességeket fokozza. A trombin szenzitív faktorok a fibrinogén, a tenáz és protrombináz komplexhez szükséges V és VIII kofaktorok és a fibrinstabilizáló XIII faktor.

Az alvadási folyamat fő célja, hogy a fibrinogénből stabil fibrin alakuljon ki, és ehhez a trombin katalítikus hatása szükséges. A trombin az alvadás folyamatának központi faktora. Enzimatikus hasítással keletkezik az inaktív protrombinból a protrombináz komplex hatására (Va és Xa faktor, Ca ion, foszfolipid). Két különböző aktivációs út vezet a protrombináz komplex kialakulásához. A fiziológiásan jelentősebbnek tartott exstrinsic úton a subendotheliális szöveti faktor komplexben a VII alvadási faktorral aktiválja a X faktort, de képes a IX faktor aktiválására is. Az intrinsic alvadási úton a kontakt alvadási faktorok aktiválják a IX faktort, amely együtt az VIIIa faktorral, a Ca ionokkal és a foszfolipiddel (tenáz komplex) aktiválja a X faktort. A trombin a hat láncból álló fibrinogén molekulákról A és B peptideket hasít le, és a keletkező fibrin monomerek nem enzimatikusan polimerizálódnak, és szolubilis gél keletkezik. A fibrin szálak között a XIII faktor kovalens keresztkötéseket létesít, oldhatatlan fibrinhálót alakítva ki.

Az intravaszkulárisan keletkező fibrint a fibrinolítikus rendszer eliminálja a keringésből. A rendszer fő komponense a plazminogén, mely az alvadási faktorokhoz hasonlóan limitált proteolízissel alakul át plazminná. A plazmin képződését aktivátorok és inhibitorok tartják egyensúlyban. A plazminogén-plazmin átalakulást a szöveti és az urokináz típusú plazminogén aktivátor, illetve a XIIa faktor végzi. A plazminogén aktivátor inhibitor-1 mindkét típusú aktivátor müködését gátolja, a C1 inhibitor pedig a XIIa faktort. A plazmin másodpercek alatt ható direkt inhibitora az alfa2-antiplazmin, melynek gyors hatásából következik, hogy szabad plazmin a keringésben fiziológiásan nem található. A plazmin lassabb hatású inhibitora az alfa2-makroglobulin, müködése az alfa2-antiplazmin kimerülésekor válik fontossá. A plazmin hatása nem specifikus, a fibrinhálón kívül hasítja a fibrinogént is, az V és VIII faktorokat, aktiválja a XII faktort és a prekallikreint, valamint a komplement rendszert.

A véralvadást különböző szabályozó mechanizmusok tartják egyensúlyban. Az első maga a vérkeringés, amely eltávolítja az aktivált alvadási faktorokat és a trombocitákat aktiváló anyagokat az érfal sérülés helyéről. A második szabályozó mechanizmus magához a trombinhoz kapcsolódik. A trombin nagy affinitással kötődik az endothelsejtek felszínén levő trombomodulinhoz és aktiválja a protein C alvadási inhibitort. Az aktív protein C a protein S segítségével az Va és VIIIa kofaktorokat inaktiválja. A harmadik szabályozó mechanizmust a plazmában jelenlevő szerin proteáz inhibitorok (szerpinek) jelentik, melyek közömbösítik a szabad alvadási faktorokat. Közülük legfontosabb az antitrombin-III és a heparin kofaktor II. Az utóbbi a trombin specifikus inhibitora, míg az antitrombin-III a trombinon kívül a többi aktív, szerin proteáz típusú alvadási faktort (Xa, IXa, XIa, XIIa) is képes komplex képzéssel inaktiválni. A szabályozás lényeges eleme, hogy az alvadás szoros kapcsolatban van a fibrinolítikus rendszerrel. Az intrinsic alvadási út során keletkező XIIa faktor a plazmin keletkezésében is közremüködik, ezen kívül az endothel sérülés kapcsán szöveti típusú plazminogén aktivátor is felszabadul, tehát az alvadással egyidejüleg a fibrinolízis is megindul.

Az akut stroke állapotok kialakulásáért körülbelül 5százalékban a véralvadás-fibrinolízis rendszer zavara felelős.

A stroke esetek mintegy 10 százalékát kitevő állományvérzések kórokaként szerepelhet vérzékenységet okozó faktorhiány, rosszul beállított antikoaguláns kezelés. S bár igaz, hogy az ilyen esetek csak egy kis töredékét jelenti az összes vérzésnek, de a következetesen és rutinszerüen elvégzett alvadási vizsgálattal az eltérés kideríthető, tovább csökkentve az ismeretlen etiológiájú esetek számát. Primer hematológiai betegségek is okozhatnak vérzéses stroke-ot. Az idiopátiás trombocitopéniás purpura, akut promielocitás leukémia diffúz intravaszkuláris koagulációval kiválthat intracerebrális vérzést.

Az ischaemias infarktusok a stroke esetek 80-90 százalékát jelentik. A kialakulás pathomechanizmusa lehet trombózis vagy atherotrombotikus embólia. Bár a hemosztatikus egyensúlyt számos tényező eltolhatja a trombuskialakulás irányába, klinikai szempontból az atheroszklerózis a leglényegesebb, mint a leggyakrabban előforduló protrombotikus állapot.

Az agyi trombózis oka lehet elsődlegesen a hemosztázis eltérése. A véralvadás öröklött vagy szerzett zavara (trombofília) az összes ischaemiás stroke 1-5 százalékban mutatható ki, mint a trombózis közvetlen kiváltó oka, de fiatal betegek esetében ez az arány elérheti a 10 százalékot is. A trombózis érintheti mind az artériákat, mind az agyi vénás rendszert. A trombofília protrombotikus állapot, amely trombózisra hajlamosít. A hemosztázis rendszer nincs egyensúlyban, többnyire valamelyik természetes inhibitor csökkent mennyisége vagy aktivitása következtében (antitrombin-III, protein C, protein S, aktivált protein C rezisztencia, a fibrinolítikus aktivitás csökkenése, disfibrinogenemiák, XII faktor hiány, heparin kofaktor II hiány). Szerzett trombofíliát okoz a foszfolipidek elleni antitestek - lupus antikoagulans, anticardiolipin antitestek - megjelenése a keringésben. Ezek a deficienciák gyakrabban okoznak trombózist a vénás, mint az artériás keringésben. Antifoszfolipid szindrómában 30 százalékos gyakorisággal fordul elő artériás trombózis. Az endothel károsodást okozó emelkedett homociszteint szint esetében jellemző az artériás trombózis. A trombózishajlam klinikailag sokáig tünetmentes lehet, és egy csatlakozó másik tényező hatására alakul ki a klinikailag is megjelenő trombózis. A trombofíliák különböző súlyosságúak lehetnek, egyesek, mint az antitrombin-III hiány már a korai életkorban trombus képződéshez vezetnek, míg az enyhébb elváltozások, mint az aktivált protein C rezisztencia, megjelenhet idősebb korban is, vagy másik hajlamosító tényezővel (pl. protein S hiány, antifoszfolipid antitest) vagy egyéb rizikó faktorral (terhesség, fogamzásgátló tabletta szedése, tartós ágynyugalom) együtt okoznak trombózist.

A trombofília irányú kivizsgálást el kell végezni minden fiatal (<50 év) beteg esetében, családi halmozódáskor, és idősebb beteg esetében is, ha megelőzően trombotikus események történtek fiatalabb korban. Mivel a trombózis akut fázisában alvadási eltérés kimutatható, a trombofiliavizsgálatokat a trombózis után 1-2 hónappal végezzük. A vérvétel idejére az esetleges antikoaguláns terápiát fel kell függeszteni, mert a Syncumar a protein C, protein S mennyiségét csökkenti, a heparin az antitrombin-III mennyiségét, és mindkét antikoaguláns szer zavarja a lupus antikoaguláns vizsgálatokat. A Syncumart szedő beteget célszerü a vizsgálat idejére kismolekulasúlyú heparin adásra átállítani. Egyéb betegségeket, melyek az alvadási paramétereket megváltoztatják (máj-, vesebetegség, tumor) orális antikoncipiens szedését (protein S szint csökken, antitrombin-III szint csökken), terhességet (protein C, plazminogén aktivátor inhibitor-1 szint emelkedik, protein S szint csökken) ki kell zárni az öröklött trombózishajlam megállapításakor.

A molekuláris genetikai vizsgálatok fejlődésével ma már lehetőség nyílik újabb és újabb gén defektusok kimutatására (Faktor V Leiden, protrombin variáns, trombocita receptor GPIIb/IIIa defektus, angiotenzin konvertáló enzim gén polimorfizmusa). Ezen genetikai eltérések nem mindegyikéről van jelenleg adatunk, hogy összefüggésbe hozhatók-e a stroke kialakulásával.

Hiperkoaguláció és stroke

Az ischaemias stroke 70-80 százalékában a trombózis okozataként a hemosztázis változása, a hyperkoaguláció kimutatható. A hyperkoagulabilitás többirányú változások eredménye, fokozott leukocita- és trombocitamüködés, megnövekedett vérviszkozitás, endothelsérülés és plazma hyperkoaguláció jellemzi. A standard laboratóriumi alvadási tesztek nem elég érzékenyek a hiperkoagulabilitás kimutatására, erre csak specifikus marker molekulák alkalmasak, amelyek részletes információt adnak a hemosztázis rendszer aktiválódásáról. Mivel a véralvadási marker molekulák nem rendelkeznek direkt biológiai aktivitással (kivéve a heparin semlegesítő hatású trombocita 4 faktort), csak az adott protein mennyiségi meghatározására van mód immunokémiai módszerekkel.

A véralvadási marker molekulák az alvadás és fibrinolízis intermedier molekulái, hasítási termékek, mint a protrombin fragment 1+2, vagy újonnan keletkezett komplexek, neoantigének, mint például a trombin/antitrombin-III komplex. A trombin keletkezését jelzi a protrombinból lehasadó protrombin fragment 1+2, és a trombin/antitrombin-III komplex megjelenése. A trombin müködésére utal a fibrinogénről lehasadó fibrinopeptid A és B megjelenése. Az eddigi vizsgálatok szerint akut ischaemiás stroke-ot követően még 1 hónap múlva is emelkedett fibrinopeptid A szinteket mértek, amit a károsodott agyszövetből eredő folyamatos trombin generációval magyaráztak. Akut miokardiális infarktusban a fibrinopeptid A emelkedése 24 óra múlva már nem észlelhető, így lehetséges, hogy ezen a ponton különbség található a stroke és az egyéb trombózisok között. A fibrin degradációs termékek, a fibrinháló hasításából származó D-dimer és a plazmin/alfa2-antiplazmin komplex a plazminogén aktiváció és a plazmin müködés markerei. Ezek a termékek a stroke utáni napokban kimutathatóak. A trombocita aktiváció markerei a trombocita alfa granulumaiban tárolt és a release reakció során felszabaduló béta-tromboglobulin és trombocita 4 faktor, valamint sejtfelszíni adhezív molekulák a P-szelektin. A béta-tromboglobulin szint emelkedett a stroke akut szakában, majd a stroke utáni második hétre már csökken, ami kezdeti trombocita aktivációra utal. Az endothelsérülésre jellemző markerek a von Willebrand faktor, a thrombomodulin, valamint az endothelre jellemző adheziós molekulák, E- és P-selectin. A Willebrand faktor az akut szakban emelkedett értékeket mutat, és a stroke utáni második, negyedik hétre tovább emelkedik, és csak a harmadik hónapra éri el a kiindulási értéket. A trombomodulin párhuzamosan mérve nem mutat emelkedést, ami azt jelzi, hogy nem kifejezett endothel károsodásról okozza a Willebrand faktor emelkedését, mert akkor a trombomodulin is emelkedett lenne, hanem inkább endothel aktiváció történt.

A marker molekulák vizsgálata tehát adatokat szolgáltat, hogy cerebrális történés esetén milyen mértékben aktiválódott a hemosztázis rendszer. Bár ezek a vizsgálatok rendkívül költségesek, egyes, jól kiválasztott markerek mérése lehetőséget adhat a pathomechanizmusok jobb megkülönböztetésére, a terápiák hatásosságának, a betegség prognózisának felmérésére.

Az ischaemiás stroke antitrombotikus kezelése

Az antitrombotikus terápiák célja a meglevő trombus feloldása, illetve az újabb trombus keletkezésének megelőzése. Az alkalmazott antikoaguláns kezeléssel, trombolítikum adásával igen erőteljesen beavatkozunk a véralvadási rendszerbe, a terápiás hatás elérése érdekében hipokoagulációt idézve elő, ezért a terápia szoros laboratóriumi ellenőrzése elengedhetetlen. Az ellenőrzés célja, hogy a terápiás szint fenntartása mellett a vérzéses szövődmények kialakulását minimálisra csökkentsük.

A trombus feloldása, a trombolízisterápia alkalmazhatósága agyi trombózisok esetében jelenleg is vitatott. Az bizonyosan elmondható, hogy trombolízis csak megfelelően felkészült központokban végezhető, szigorú beválogatási kritériumok betartásával. Az antikoaguláns szerek, a frakcionálatlan heparin és a kumarin származékok a kardiális embóliák, artériás trombózisok, agyi vénás trombózisok és mély vénás trombózisok kezelésére alkalmasak. A kis molekulasúlyú heparinok a mélyvénás trombózis profilaxis megfelelő szere. A trombocitagátló gyógyszerek, az acetilszalicilsav és a ticlopidin a másodlagos prevencióban hatásosak.

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Copyright: © Hippocrates 1999.
Minden jog fenntartva

Created by Spinerette Information Systems 1999.