Halmos Tamás Metabólikus X szindroma

Összefoglalás:

A szerző áttekinti a metabolikus szindróma eredeti koncepcióját, melynek kiváltó okául eredetileg a hiperinzulinizmust/inzulinrezisztenciát tartották. Az utóbbi években e szemlélet módosult, mert a mérsékelt posztprandiális hiperglikémia feltételezett aterogén effektusa került előtérbe, míg a hiperinzulinizmus patogén szerepét ma sokan megkérdőjelezik.

Ugyanakkor az inzulinrezisztencia patogén voltát általában ma sem vitatják. A posztprandiális állapot nemcsak hiperglikaemiát, hanem emelkedett vérzsírszintet, gyorsult véralvadást is jelent, így „komplex” rizikótényezőnek minősül. Fontos a kóros metabolikus és haemoreológiai illetve keringési paraméterek korai, korszerü kezelése.

A Háziorvosi Szolgálat fontos feladata a metabolikus szindróma jegyeit hordozó egyének megtalálása, s a preventív szemléletü betegvezetés.

Régi klinikai megfigyelés, hogy a - mai nomenklatúra szerinti - 2. típusú (nem inzulin-dependens) diabetes gyakran jár együtt magas vérnyomással, zsíranyagcsere-zavarral, s az ebben a diabeteses kórformában megbetegedett egyének között szignifikánsan több a súlyos szív- és érrendszeri katasztrófa állapot, mint a hasonló korú, nem cukorbeteg lakosságban (1).

Az 1980-as években számos országban végeztek nagyszabású epidemiológiai vizsgálatokat, ahol azt elemezték, hogy a szívinfarktus mortalitás és morbiditás milyen tényezőkkel mutatott kapcsolatot. A pár éve publikált eredmények akkor arra utaltak, hogy a szérum inzulin szintje (részint éhomi, részint posztprandiális) lineáris korrelációt mutatott a szívizominfarktus prevalenciájával (2,3).

Állatkísérletek eredményei is arra utaltak, hogy az inzulin, bizonyos állatokban és meghatározott kísérletes körülmények között aterogén hatású (4,5).

Modan, Ferrannini és mások is szoros összefüggést találtak a hiperinzulinémia (HI) illetve inzulin rezisztencia (IR) és a hipertónia között. Modan egyenesen úgy fogalmazott, hogy a hiperinzulinémia az összekötő kapocs a magas vérnyomás a szénhidrátintolerancia és az IR között (6,7).

Mindezen klinikai észlelések, epidemiológiai megfigyelések és állatkísérletes vizsgálatok eredményei arra utaltak, hogy az inzulin anyagcsere és/vagy hatékonyság kóros állapota meghatározó szerepet játszik az ateroszklerotikus folyamatok kialakulásában.

Ezen észlelések birtokában ismertette Reaven kaliforniai kutató elhíresült koncepcióját (8). Ennek lényege, hogy - még ismeretlen - genetikus, valamint jól ismert környezeti tényezők (inaktív, ülő életmód, egészségtelen, zsírdús, kalóriadús táplálkozás) hatására inzulinrezisztencia, majd talán - kompenzatorikus HI alakul ki. Ezek ok-okozati kapcsolódásban vezetnek magas vérnyomáshoz, a cukoranyagcsere, illetve a zsíranyagcsere zavarához, s végül szív- és érrendszeri katasztrófa állapotokhoz. E tünetegyüttest később jéghegyhez is szokás volt hasonlítani, ahol a jéghegy csúcsait a szénhidrátanyagcsere-zavar, a hipertónia, a diszlipidémia, később a véralvadás felgyorsulása alkotja, míg a mélyben az IR/HI helyezkedik el, mint a tünetegyüttest meghatározó, „kiváltó” molekulárbiológiai ok. Érdekes, hogy az eredeti elképzelésben még nem volt szó az elhízásról, de szinte észrevétlenül a szindróma szerves részévé vált a viszcerális vagy abdominális lokalizációjú obezitás. (1. ábra)

A szindrómát már úgyszólván megszületése pillanatában heves támadások érték. Elsősorban a hipertónia és a HI kauzális összefüggését vitatták. Jóllehet már a tünetegyüttes „hivatalos” deklarációja előtt többen kidolgozták a HI hipertóniához vezető lehetséges mechanizmusait, ezen összefüggéseket továbbra sem fogadják el általánosan (6,7,8). A feltételezett hatásmechanizmust elsősorban a generalizált vazokonstrikcióval, a szimpatoadrenális tónus fokozódásával magyarázzák, melyhez egyéb kóros folyamatok is társulnak, mint pl. a nátrium (és víz) túlzott visszaszívása, esetleg az inzulin sejtproliferációt aktiváló hatása, mely az érkapacitás beszüküléséhez vezethet. Kimutatták, hogy IR-ban az ionpumpák összerendezett müködése kórossá válik, intracellulárisan megnő a nátrium koncentráció, s ez alkalózishoz vezet. Ennek következtében kiürülnek az intracelluláris kálcium raktárak, a simaizomzatban generalizált kísérő összehúzódás jön létre (9).

Időben némileg később váltak a szindróma meghatározó komponenseivé a véralvadás különböző zavarai. Legelőször a Plazminogén-Aktivátor-l (PAI-1) megszaporodását észlelték a szérumban, majd fokozatosan egyre több, a véralvadásban résztvevő faktor kóros értékeit írták le a tünetegyüttesben. Így a fibrinogén szint növekedését, a vérlemezkék összecsapódását elősegítő faktorok fokozott termelődését, stb. (10). Mindezen haemoreológiai tényezők kóros változása egyértelmüen a gyorsult véralvadás irányába mutatott. Eleinte úgy vélték, hogy mindezen kóros paraméterek az IR/HI következtében alakulnak ki.

A szindróma kialakulásáért Reaven az IR-t tette felelőssé. Általános volt az a nézet, hogy a HI másodlagos, kompenzatorikus jelenség, a szervezet a szövetek csökkent inzulin iránti érzékenységének kivédésére több inzulint kényszerül termelni, hogy ily módon biztosítsa a szénhidrát-anyagcsere egyensúlyát. Amíg ez a mechanizmus müködik, nem lép fel cukorbetegség. Ha az inzulintermelés kimerül, kialakul a diabetes. Vannak azonban, akik úgy gondolták, hogy a HI az elsődleges kóroki tényező, amelyet elsősorban a túlzott kalóriadús étkezések váltanak ki, s az IR másodlagos, mintegy a hipoglikémia elleni védekezés következtében alakul ki (11).

Csakhamar népszerüvé vált egy másik elmélet is, mely a metabolikus szindróma tüneteit a méhen belüli fehérjehiányos táplálkozásra vezette vissza. Angol szerzők azt találták, hogy a 2500 g alatti születési súllyal világra jött, de érett újszülöttek között évtizedek múlva szignifikánsan több a hipertónia, a 2. típusú cukorbetegség, a szívinfarktus, a stroke. Az esszenciális aminósavhiányos intrauterin táplálkozás patogén szerepét terhes patkányokon is bizonyították (12,13).

A két elméletnek vannak azonos markerei, így a „jéghegycsúcsok” azonosak, de a „mélyben” elhelyezkedő molekulárbiológiai meghatározó tényező a „kis bébi” szindrómában csak az IR, míg a HI - az eredeti elképzelés szerint - hiányzik. A kórkép ugyanis az angol szerzők feltételezése szerint úgy alakult ki, hogy a magzat az anyaméhben „rangsorol”. Ez azt jelenti, hogy az életfontos szervek (pl. az agy) zavartalan kifejlődése érdekében más szervek építőkockáiból kénytelen elvenni. Így elvesz pl. a vázizomzatból, (ezért alakul ki IR, hiszen az izomzat egészében hiányosan fejlődik ki!), de elvesz a vaszkulatúrából is, valamint a Langerhans struktúra felépítése is zavart szenvedhet. Emiatt az ilyen egyének 2. típusú diabetesére inkább a hipoinzulinémia lenne a jellemző. A mindennapi klinikai megfigyelések ezt a feltevést nem igazolják, mert az ilyen egyénekben is inkább HI-t lehetett észlelni.

A metabolikus szindróma prevalenciája nagyon gyakori, svéd szerzők 25-30 százalékosra teszik az iparilag fejlett társadalmakban (14).

Kétségtelen, hogy függetlenül az elméleti elképzelésektől, a szindróma nálunk is igen gyakori. Az is tény, hogy a hipertóniás, viscerálisan elhízott egyének között a HI és a diszlipidémia közel 90 százalékban jelen van (15,16). Ugyancsak vitatott, vajon az inzulin, avagy a proinzulin inkább aterogén-e? Magunk kisebb létszámú betegen vizsgáltuk a kérdést, ahol nem tudtuk a proinzulin fokozott jelenlétét igazolni metabolikus szindrómában (l7).

A legutóbbi időben a szindróma eredeti koncepciója átalakulni látszik. Előtérbe került a posztprandiális hiperglikémia feltételezett aterogén szerepe. Kimutatták, hogy már mérsékelt vércukor-emelkedés is aterogén hatású. Kétségtelenné vált, hogy a tartósan magas vércukorszint növeli a diabeteses szövődmények előfordulását és súlyosságát, s hogy e szövődmények kivédésében, súlyosságuk csökkentésében a normoglikémiának vezető szerepe van (19).

A HI aterogén szerepét egyre inkább megkérdőjelezik, illetve az előző vizsgálatokat másképpen interpretálják. Így Sartor és munkatársai ismert dél-svédországi adatait ma másképpen magyarázzák. A svéd szerzők akkor azt találták, hogy kóros glukóz toleranciájú (IGT) egyének között 5 év múlva a kardiovaszkuláris szövődmények gyakorisága 2,5-3,5-szeres volt a megfelelő kontroll egyénekhez képest (20). Tekintettel arra, hogy IGT - állapotban - akkor úgy vélték - a vércukorértékek nem lehettek túl magasak, viszont az inzulinértékek kifejezetten emelkedettek voltak, a rizikófaktort az IR/HI-ban vélték megtalálni. A posztprandiális hiperglikémia patogén szerepének felértékelődése most az eredeti epidemiológiai megfigyelést is más megvilágításba helyezi. IGT - állapotban is - mérsékelten - magasabbak az étkezés utáni vércukorértékek. Különösen érdekes a vizsgálat kissé elfeledett második szakaszának értékelése. A svéd szerzők ugyanis kettéosztották a megfigyelteket, s az egyik csoportnak sulfanilureát adtak, míg a másik csoport nem kapott gyógyszert. Kiderült, hogy a sulfanilureát kapottak között kevesebb volt a szívinfarktus, hiperglikémiájuk jobban csökkent! Ez a tény utólag szintén a posztprandiális hiperglikémia patogén jelentőségére utalhat (20). (Legújabban Haffner és munkatársai ismét bizonyították, hogy 2. típusú, inzulinrezisztens cukorbetegeik sokkal hajlamosabbak kardiovaszkuláris szövődményekre, mint inzulin érzékeny nem-inzulin-dependens betegeik. Véleményük szerint a gyakoribb szövődmények elsősorban az IR-val függnek össze) (21)!

Kiderült, hogy a posztprandiális állapotban nem csak a vércukor értéke emelkedik kórosan magasabbra IGT-ben, illetve 2. típusú cukorbajban. Elhúzódóbban csökken a trigliceridszint, mint egészségesekben, fokozódik a véralvadási készség, emelkedik a tenzió, stb. Vagyis a posztprandiális állapot önmagában jelent rizikótényezőt, a maga komplexitásában (18,22,23). Ebben a folyamatban szerepe van a kóros endoteliális funkciónak is, mely a hiperglikémia hatására gátolja az értágító hatású NO szabaddá válását, növeli az endotelhez kapcsolódó vazokonstriktor faktor termelődését (24) ( 2. ábra).

Mindezek alapján úgy tünik, hogy szemléletváltás megy végbe a metabolikus szindróma koncepciójában. Az IR jelentőségét egyelőre nem vitatják, de a hiperinzulinémia patogén szerepét egyre kevesebben fogadják el. Ez sem új, elég csak Jarrett korai figyelmeztetésére gondolni, aki már hosszú évekkel ezelőtt „védőbeszédet” írt az „Inzulin védelmében” címmel (25). Arra lehet gondolni, hogy az IR helyét a - mérsékelt - hiperglikémia foglalja el, vagyis a posztprandiális állapot önálló rizikó szerepe előtérbe került.

Nem világos az sem, mi a primum movens a szindróma létrejöttében. Az IR, avagy a jellegzetes zsíreloszlás, a lipid frakciók kóros értékei, ezen belül a kis sürüségü (small dense) lipoprotein részecskék felszaporodása, egyes zsírbontó enzimek elégtelen müködése, stb.? Lehetséges, hogy mindezen elváltozásokért a hiperglikémia lenne a felelős? Ezen kérdések tisztázása még hátra van. Legújabban King és Wakasaki foglalták össze ezt a bonyolult kérdést. Ok kifejtik, hogy az inzulin eredetileg értágító hatású az erek falán, de IR miatt ezt az „antiaterogén” hatását nem tudja kifejteni, s így tulajdonképpen mégis elősegíti az ateroszklerotikus folyamat kialakulását (26).

Bárhogyan is végződik ezen elméleti vita, a gyakorló klinikusnak a 2. típusú cukorbetegség kezelésében arra kell törekednie, hogy betegeit (közel) normoglikémiás állapotban tartsa. Emellett éppolyan fontos a hipertónia, a diszlipidémia, a fokozott alvadási készség kezelése is (19). Vagyis a 2. típusú cukorbetegeket holisztikusan kell szemlélni, valamennyi kóros paraméterüket korszerüen kell kezelni. Ha a rendszeres testmozgás, adekvát étrend önmagában nem biztosít megfelelő keringési és metabolikus állapotot, akkor gyógyszerekre is szükség lehet. Figyelemmel a posztprandiális állapot különösen patogén szerepére, (egyesek a 2. típusú diabetest egyenesen posztprandiális betegségnek tartják!) olyan szereket kell előnyben részesíteni, melyek a cukrok bélből történő felszívódását lassítják, (acarbóze), illetve a glukóz képződést gátolják (metformin), illetve amelyek érzékenyítik a sejteket az inzulin hatása iránt (thiazolidinedionok). Újabban olyan szerek hazai forgalmazása is várható, melyek csak mérsékelt inzulinkiáramláshoz vezetnek, tehát kizárólag étkezéshez kell adagolni őket (repaglinid, starlix). A szénhidrát-anyagcsere normalizálása mellett éppolyan fontos a tenzió normalizálása (elsősorban angiotenzin-konvertáló enzim gátlókkal=ACE-gátlók, illetve alfa-receptor bénító szerekkel, esetleg béta-blokkolókkal, vagy második generációs kálcium csatorna gátlókkal).

A zsírcsökkentő szerek közül a statinok, illetve a fibrátok jönnek első helyen szóba. Metabolikus szindrómában inkább a triglicerid szint a kóros, így a kezelésben a fibrátok alkalmazása dominál. Indokolt esetben a fibrátokat statinokkal kombinálni is lehet. Kivételesen korszerü nikotinsav készítmény adása is szóba jöhet (acipimox), de ilyenkor indokolt a vércukorszint fokozott ellenőrzése. A gyorsult véralvadási készséget leginkább szalicilsav-készítményekkel célszerü kezelni, ezek közül előnyösebbek a bélben oldódó, kisadagú hatóanyagot tartalmazó szerek. (Megemlítendő, hogy hazánkban a rendszeres, gyakori antikoaguláns terápia még nem nyert polgárjogot, jóllehet az Egyesült Államokban hosszú évek óta kiterjedten alkalmazzák. Bár ismertek mellékhatásai, a különösen veszélyeztetett diabeteses populációban az eddiginél gyakoribb alkalmazása indokolt!)

Az orvos feladata nemcsak az ismert cukorbetegek kezelése, hanem a megelőzés. A szindróma eredeti koncepciója szerint a hipertóniás, viszcerálisan elhízott egyének között magas százalékban kimutathatók a tünetegyüttes komponensei. Eddig a diagnózist elsősorban az orális cukorterhelés során nyert magas szérum inzulin szintekre alapoztuk. Saját tapasztalataink alapján a kiemelt egyénekben közel 90 százalékban találtunk magas, vagy extrém magas endogén inzulin szinteket, elsősorban a terhelés 30. és 60. percében. Lehetséges, hogy a HI önmagában nem „bünös”, hanem csak ártatlan „jelzője” a folyamatnak. Ugyanakkor nem tisztázott, hogy miért észlelünk hipertóniát, abdominális lokalizációjú elhízást diszlipidémiát ilyen egyénekben, gyakran normális vércukorgörbe mellett. Vagyis a vizsgált egyének egy részében még úgynevezett diabetoid görbét sem találtunk, tehát ezekben a mérsékelt hiperglikémiának aligha lehet kóroki szerepe. (Persze az is igaz, hogy a vizsgált személyek egy részében IGT-állapotot, illetve - általunk önkényesen akkor - „diabetoid” görbét mutató egyéneket is észleltünk, akikben nagyon mérsékelt posztprandiális vércukor-emelkedést ki tudtunk mutatni (15,16).)

A megelőzést tehát célszerü lenne nagyon korán elkezdeni, s a kiemelt egyéneket elsősorban radikális életmódbeli és étrendi változtatásra késztetni. Ha ilyen módon obezitásuk, illetve kóros paramétereik nem javulnak, akkor gyógyszerekre szorulunk. Mind a metabolikus (vércukorértékek, vérzsírszintek), mind a keringési (tenzió), mind pedig a haemoreológiai paramétereket normalizálni kell. Az ilyenkor alkalmazott készítmények lényegében azonosak a kezeléskor említett szerekkel.

A megelőzésnek sajnos több akadálya van (és nemcsak hazánkban).

Nyilvánvaló, hogy tömeges lakosságszürést nem lehet kivitelezni. Csak a veszélyeztetett egyének kiemelésére lehet törekedni. Tehát olyanokat kell keresni, akiknek családi anamnézisében halmozottan fordult elő diabetes, diszlipidémia szívinfarktus, stroke, stb. Ezen kívül olyanokat célszerü vizsgálni, akik hipertóniások, viszcerálisan elhízottak. Az ilyen „célzott” szürésnek tapasztalataink szerint nagyon jó a hatásfoka (15). Az eredményes megelőzés igazi nehézsége az így kiemelt betegek sikeres meggyőzésében rejlik. Tapasztalataink alapján ugyanis az ilyen egyének, tekintettel arra, hogy általában panaszmentesek, nem tekintik magukat betegnek, nem szívesen kooperálnak, különösen nem hosszútávon.

Nincs eldöntve, vajon kezelni kell-e egyáltalán a diabetest megelőző állapotot, elsősorban az IGT-t, de akár a még csak „diabetoid” terhelési görbét mutató egyéneket? A mérsékelt posztprandiális állapot patogén szerepének felértékelését mutatja az Amerikai Diabetes Társaságnak az a törekvése, hogy a diabetes diagnosztikus kritériumait alacsonyabbra szabja meg. Így pl. aki ma még csak IGT-állapotú egyén, az a közeljövőben már 2. típusú cukorbeteg, illetve aki ma csak „diabetoid” cukorterhelési görbét produkál, az a közeljövőben már IGT-állapotnak fog minősülni. Stern, neves texasi diabetológus sem zárta le egyértelmüen ezt a kérdést, jóllehet számos országban, így az Egyesült Államokban is folynak ilyen jellegü epidemiológiai vizsgálatok, különböző gyógyszerekkel (27). Kérdésfeltevéseikben a kutatók nemcsak arra igyekeznek választ kapni, vajon a bevezetett terápia megakadályozza-e az IGT-állapotból diabetesbe történő átmenetet, hanem arra is választ szeretnének kapni, vajon e készítmények képesek-e megakadályozni a metabolikus szindróma egyéb kardinális tüneteinek - „jéghegycsúcsainak” - kifejlődését? Más szóval, meg lehet-e akadályozni a szívinfarktus, a stroke kialakulását?

Ismeretes, milyen magas hazánkban a keringési betegségek mortalitása. Ismeretes ugyanakkor az is, hogy a 2. típusú diabetes prevalenciája rohamosan nő. Óriási jelentősége lenne, ha szervezett, célzott szürő munkával ezt a trendet csökkenteni lehetne. Mindez elsősorban a háziorvosi hálózaton nyugszik. Nyilvánvaló, hogy a háziorvos ismeri legjobban a gondjaira bízott 1500-2000 egyént, tisztában van anamnézisükkel, képes kiemelni a fenti elvek szerinti veszélyeztetetteket. Egységes vizsgálati protokollt alkalmazva, ki lehet emelni a metabolikus szindróma jegyeit hordozókat (16,28). Ami a további kezelést illeti, kétségtelen, hogy nem rendelkezünk még egységes elvekkel, de radikális életmódi és étrendi változtatás, folyamatos testsúlycsökkentés mindenképpen hasznos. Ugyancsak indokolt a már meglévő egyéb metabolikus, keringési, esetleg haemoreológiai kóros paraméterek tartós kezelése. Mindehhez kellő szervezettség, elszánt akarat, nagyon sok energia, megfelelő szaktudás, és nem utolsósorban pénz, illetve hit szükséges.

Irodalomjegyzék:

1, Welborn TA, Breckenridge A, Rubinstein AH et al: Serum insulin in essential hypertension and in peripheral vascular disease. Lancet 1966, I: 136-137.

2, Fontbonne A, Thibult N, Eschwege E, Ducimetiere P: Body fat distribution and coronary heart disease mortality in subjects with impaired glucose tolerance or diabetes mellitus: the Paris prospective study, 15-year follow-up. Diabetologia 1992, 35:464-468.

3, Bressler P, Bailey SR, Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996, 39:1345-1350.

4, Stout RW: Insulin and atheroma: 20-year perspective. Diabetes Care 1990, 13:631-654.

5, Sato Y, Shiraischi S, Oshida Y, et al: Experimental atherosclerosis-like lesions induced by hyperinsulinism in Wistar rats. Diabetes 1989, 38:91-96.

6, Modan M, Halin H, Almog S et al: Hyperinsulinaemia: a link between hypertension, obesity and glucose intolerance. J. Clin. Invest. 1985, 75:809-817.

7, Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, et al: Insulin resistance in essential hypertension. N. Engl. J. Med. 1987, 317:350-357.

8, Reaven GM: Banting lecture: The role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988, 37:1595-1607.

9, DeFronzo RA, Ferrannini E: Insulin resistance: a multifaceted syndrome, responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991, 14:173-194.

10, Udvardy M: Diabeteses angiopathia és haemostasis, A hyperglykaemia szerepe. Diabetol. Hung. VI. 1999, 1. Suppl.:35-39.

11, Landsberg L: Diet, obesity and hypertension: a hypothesis, involving insulin, the symphatetic nervous system, and adaptive thermogenesis. Q.J.Med. 1986, 61:1081-1090.

12, Barker DJP, Hales CN, Fall CHD, et al: Type 2, (non-insulin-dependent diabetes mellitus), hypertension, and hyperlipidaemia (syndrome x): relation to reduced fetal growth. Diabetologia 1993, 36:6267-6272.

13. Hoet J: Influence of dietary changes on the development of the fetal pancreas-consequences later in life. Isr. J. Med. Sci. 1991, 27:423-424.

14,Weriksson J, Taimela S, Koivisto VA: Exercise and the metabolic syndrome. Diabetologia 1997, 40:125-135.

15, Suba I, Halmos T, Kautzky L: Az egyes vizsgálati parameterek értéke a metabolikus X-szindróma diagnózisában és felkutatásában. Orv. Hetil. 1997, 38:2407-2411.

16, Halmos T: A metabolikus szindróma legújabb vonatkozásai. LAM. 1998, 2:84-95.

17, Suba I, Halmos T, Kautzky L, Szilágyi R, Jakab Á.: Proinzulin vizsgálatiok Metabolikus X-szindrómában, elhízásban, kóros glukóztoleranciában és egészséges egyénekben. Diabetol. Hung. 1999, VII, 37-42..

18, Haller H: Clinical significance of the postprandial state. Diabetes Res. and Clin. Practice. 1998, (40 Suppl.) S43-49.

19, UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 1998, 38 Br. Med. J. 317:703-713.

20, Sartor G, Schersten B, Carlström S: Ten year follow-up of subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes 1980, 29:41-47.

21, Haffner MS, D’Agostino R, Mykkaenen L, et al: Insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999, 22:562-568.

22, Ceriello A: Coagulation activation in diabetes. Diabetologia 1993, 36:1119-1126.

23, Ceriello A, Taboga C, Tonutti L, et al: Post meal coagulation activation in diabetes mellitus, the effect of acarbose. Diabetologia 1996, 39:469-473.

24, Kollros PR, Konkle BA: Microvascular disease in diabetes mellitus. Coron. Art. Dis. 1996, 7:702-707.

25, Jarrett RJ: In defence of insulin- a critique of syndrome X. Lancet 1992, 340:469-470.

26, King GL, Wakasaki H: Theoretical mechanisms by which hyperglycaemia and insulin resistance could cause cardiovascular diseases in diabetes. Diabetes Care 22 (suppl 3) 1999, C31-37.

27, Stern MP: Impact of glucose control in type 2 diabetes. Diabetes Care 1999, 22 (suppl 3). C57-60.

28, Halmos T: / szerk/. Halmos T, Suba I, Kautzky L: Metabolikus X Szindróma Springer, Budapest 1995.