Az endotel az erek és a szív belfelszínét borító egysejtből álló réteg. A permeabilitási viszonyokon keresztül barrierként szabályozza a szubendoteliális területbe be- és kijutó anyagokat. Részt vesz a lokális gyulladásos és immunológiai folyamatokban, ugyanakkor az angiogenezis révén a szövetek növekedését is szabályozza. Ez utóbbi rendkívül fontos a tumorképződés és a metasztázis kialakulása szempontjából.

Fontos szerepe van a vér folyékonyságának fenntartásában, és az érátmérő szabályozása révén befolyásolja az intraluminális áramlási viszonyokat. Az értónus fenntartásában több mediátor szerepel, ezek közül az endotel a következő relaxációs faktorokat termeli: nitrogénoxid (NO), a prosztaciklin GI_{2 (PGI2), valamint az endoteliális hiperpolarizációs faktor (EDHF). Az ér szükítéséért pedig az endotelin és a prosztanoid endoperoxid (PGH2) a felelős. Patológiás körülmények között az értágító és érszükítő tényezők egyensúlyának megbomlása jön létre.}

A szív és érrendszeri megbetegedések szempontjából az endoteliális diszfunkció a következő folyamatok során figyelhető meg: 1) regenerálódó endotel, 2) hiperkoleszterinémia és ateroszklerózis, 3) hipertónia, valamint 4) szívelégtelenség.

1) A normális idősödés során az endotel sejtek regenerációja jön létre, amely funkciócsökkenéssel jár. Ennek során redukálódik a NO termelése, ugyanakkor a trombocita adhéziót gátló folyamatok is gyengülnek.

2) Az ateroszklerózis kialakulásában az endoteliális diszfunkciónak kulcsfontosságú jelentősége van. Ennek kapcsán megváltozik a vaszkuláris reaktivitás, módosul a lipoproteinek érfalba történő insudatiója, mononukleáris leukocita invázió jön létre, ugyanakkor a makrofágokból zsírral telt habos sejtek alakulnak ki. Mindezzel egyidőben megváltozik a vaszkuláris sejtek növekedése is, megbomlik a hemosztázis-fibrinolízis egyensúlya. A kiváltó patofiziológiai okok között szerepel a citokinek és bakteriális endotoxinok keletkezése, aktivációja; vírusinfekció; glikolizációs végtermékek (AGE), amelyek diabéteszben ill. az idősödés kapcsán szaporodnak fel; hiperhomociszteinémia, hiperkoleszterinémia, valamint az oxidált lipoproteinek kialakulása. A humorális stimulusok mellett a biomechanikai erők is meghatározóak az ateroszklerózis kialakulásában és progressziójában. A megváltozott áramlási és nyomási viszonyok az érfalon belül számos gén regulációját befolyásolják. Ennek következtében sok transzkripciós faktor aktiválódik (NF-kappa-B, EGR-I, trombocita eredetü növekedési faktorok). A hemodinamikai erők megváltozása kapcsán nemcsak káros, hanem vazoprotektív tulajdonságokkal rendelkező anyagok is felszabadulnak. Ide tartozik az NO és a PGI2, amelyek antiinflammatorikus, antitrombotikus és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkeznek.

A kísérletes adatok szerint hiperkoleszterinémiában jelentős mértékben redukálódik az erek endotelfüggő relaxációs kapacitása. Ezt megerősítették a humán vizsgálatok is, amelynek során izolált koszorúsereken (szívtranszplantátumok) bizonyították az ateroszklerotikus szakaszok károsodott tágulási kapacitását. Az in vivo megfigyelések is azt mutatták, hogy ilyen esetben az acetilcholin hatására paradox módon kontrakció jön létre. Az endoteliális diszfunkció a plakkok előtti stádiumban kimutatható, tehát már az endotel megvastagodás során kialakuló hibás szabályozás áll a háttérben.

A vizsgálatok szerint az endotel dependens relaxációs zavar központjában az NO megváltozott funkciója szerepel. Ez több okra vezethető vissza: 1) az L-arginin (az NO képzés kiindulási anyaga) csökkent intracelluláris mennyisége, 2) az NO synthase csökkent aktivitása, 3) kofaktor (BH4) hiány, 4) az NO fokozott lebontása (így pl. az oxigén szabadgyökök túltermelődése következtében NO inaktiváció). A csökkent NO termelődés nem csak a relaxáció csökkenését jelenti, hanem az NO trombocita aggregáció gátló hatásának kiesését is jelenti. Másrészről igazolták, hogy a vazokonstrikciós faktorok (szerotonin, tromboxane A2) helyi termelődése is fokozódik, és a trombocita növekedési faktor (PDGF) szintje is emelkedik.

Az ateroszklerózis kórfolyamatában külön fejezetet jelent a lokális hemosztázis egyensúlyának felbomlása. Ismert, hogy a koleszterin terhelés hatására a makrofágokban interleukinok képződnek, amelyek révén a leukocitáknak az érfalhoz való kitapadása fokozódik. A hiperkoleszterinémia a von Willebrand faktoron keresztül elősegíti a trombociták endoteliumhoz történő aggregációját. Az így aktivált trombociták a továbbiakban az LDL koleszterin oxidációját okozzák. Az oxidált lipoproteinek pedig a kölcsönhatás során a makrofágokban szöveti faktor (TF) termelődést indukálnak, amely a lokális trombomodulin expressziót gátolja és inaktiválja a szöveti faktor inhibitort (TFPI).

3) Hipertónia esetében is megfigyelték az endoteliális NO szintézis csökkenését, azonban ez a megfelelő antihipertenzív terápia esetén megszünik, így következménynek tartható. Az elsődleges patofiziológiai faktor a endotel dependens konstrikciós anyagok (EDCF) mennyiségének növekedése. Az EDCF felszabadulás fokozódását a szerotonin, valamint az adenozin difoszfát okozza. A fokozott EDCF termelődés hatására a simaizomsejtek állapota a kontrakció irányába tolódik el. Ezzel magyarázható, hogy hipertóniában ugyancsak észlelhető az acetilcholin adására létrejövő paradox kontrakció.

Az acetilcholin az endoteliumon belül mind az NO, mind az EDCF szintézisét kiváltja . Az előbbit az NO synthase, az utóbbit a ciclooxigenáze aktivitás fokozódása révén hozza létre. Az endotelium aktuális állapotától függően, azaz a két enzimre ható egyéb anyagok (károsító, védő) helyi mennyiségétől függően jön létre a válaszreakció.

Hipertónia esetén emelkedett endotelin szinteket is megfigyeltek, amely a tromboxane A2 közvetítésével érszükítő hatású.

4) A humán megfigyelések alapján a szívelégtelenségben is észlelhető az acetilcholin kiváltotta vazodilatációs kapacitás csökkenése. Az endoteliális defektus ebben az esetben is szekunder jelenség és nem része az alapfolyamatnak. Elsődlegesen a vazokonstriktor anyagok túlsúlya az elsődleges. Ismert, hogy a keringő endotelin-1 koncentráció nagyobb a szívelégtelenségben szenvedőknél. A magas endotelin-1 szint feltehetőleg a vazopresszin és a norepinefrin neurohormonok emelkedett szintjének következménye. Az endotelinen kívül a ciklooxigenáze dependens EDCF fokozott aktivitása is szerepet játszik.

A kardiovaszkuláris betegségeken (ISZB, perifériás érbetegség, stroke) túlmenően az endoteliális diszfunkció szerepet játszik a pulmonális hipertónia, a véralvadási zavarok, és a cukorbetegség patogenezisében.

Forrásirodalom: Gabor M. Rubanyi, Victor Dzau, The Endotelium in Clinical Practice. Marcel Dekker, Inc., (New York, Basel Honkong 1997)

E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES

Copyright: © Hippocrates 1999.
Minden jog fenntartva

Created by Spinerette Information Systems 1999.