| űő |
A terhességi toxaemia pathophysiologiája
Dr. Kriston Tünde
Semmelweis Orvostudományi Egyetem
Kórélettan Intézet
|
Bevezetés A terhességi toxaemia kóreredete ismeretlen. Az anya olyan általános megbetegedése, amely kizárólag terhességhez kötött, a terhesség második felében alakul ki, és három olyan alaptünete van, - hypertonia, oedema, proteinuria - melyek súlyosbodása az anya és a magzat életét veszélyezteti. A tünetekhez, vagy azok valamelyikéhez súlyos esetben görcsroham társul, ekkor eclampsiáról beszélünk. Statisztikai adatok alapján hazánkban a megbetegedésnek az összes szüléshez viszonyított előfordulása 5-10%, ami országosan 7 ezer-10 ezer toxicosisban szenvedő terhest jelent. Évente 700-1200 magzatot veszítünk el a betegség következtében. A kórkép jelentőségét mutatja az a tény is, hogy a leggyakoribb anyai halálokok közé tartozik A szülés körüli anyai letalitás három fő oka napjainkban is az elvérzés, a sepsis és a toxaemia.1 A terhességi toxaemia az a hypertonia, amelyről manapság a legkevesebbet tudjuk. Ebben szerepet játszik az, hogy a betegek terhes nők, így nehezen vizsgálhatók. A másik és lényegesen fontosabb szempont, hogy egyetlen állatfajban sem ismert a megbetegedés, eddig csak kísérletesen, pl.: az uteroplacentaris egység vérátáramlásának mechanikus csökkentésével 13-19 illetve az NO szintézis tartós gátlásával 48 sikerült előidézni a kórképet. Számos elmélet született a toxicosis keletkezésének magyarázatára. Az biztos, hogy a végső ok maga a terhesség, hiszen a megbetegedésnek egyetlen oki terápiája ismert, a terhesség befejezése. Kezdetben feltételezték, hogy a terhességi szövetekből valamiféle „toxin” szabadul fel és jut az anya keringésébe. Később anaphylaxiás reakcióként fogták fel a betegséget, majd az endokrin teória került előtérbe. A vese kóroki szerepét az hangsúlyozta, hogy elváltozásai csaknem minden esetben megtalálhatók. Manapság a legvalószínbbnek az látszik, hogy a terhességi toxaemia multicausalis megbetegedés. Broughton 1994-es közleményében a teóriák betegségének nevezi a kórképet.7Létrejöttében elsősorban három okcsoportnak van jelentősége: 1./ Uteroplacentaris ischaemia: Ma sem tartják eldöntöttnek azt a kérdést, hogy az uteroplacentaris ischaemia oka, vagy következménye a kórképnek. Mindenesetre ismert az a tény, mint arról már szó volt, hogy a kísérletesen létrehozott uteroplacentaris ischaemia állatokban az emberi toxaemiához hasonló tüneteket okozott. Ismert az a tény is, hogy a toxaemia gyakoribb ikerterhesség, polyhydramnion, mola hydatidosa esetén, amikor a méhfal feszülése akadályozza a kellő mérték vérátáramlást. A kórkép a második trimesterben alakul ki, amikor már viszonylag nagy az uterus. Gyakoribb a megbetegedés először szülőkön is, különösen fiatalkorúakon, ilyenkor az uterus nem megfelelően fejlett érhálózata magyarázza az uteroplacentaris ischaemiát. 2./ Az anya előzetes betegségei: A toxaemia gyakrabban fordul elő azokon a terheseken, akik általános érbetegségben szenvedtek már a terhességük előtt, pl.: hypertonia, diabetes mellitus, krónikus vesebetegség. Ilyenkor szekunder, vagy rárakódásos toxaemiáról beszélünk. 3./ Környezeti hatások: Környezeti tényezők szerepére utalhat az a tény, hogy a kórkép gyakorisága jelentős eltéréseket mutat különböző országokban, az egyes népcsoportok között. A nem megfelelő táplálkozás az anyagcsere-folyamatok zavara miatt válik elősegítő tényezővé. Itt ki kell emelni a Ca2+-hiányos táplálkozás jelentőségét. A fokozott fizikai igénybevétel elsősorban uteroplacentaris ischaemiát idéz elő. A meteorológiai viszonyok, az időjárási frontok a vegetatív idegrendszerre hatnak és így befolyásolják az értónust. A pszichés traumák jelentőségét az hangsúlyozza, hogy rossz szociális körülmények között több a toxaemiás terhes, bár ilyenkor a nem megfelelő táplálkozás is szerepet játszik a kórkép patogenezisében. Az ember függőleges testtartása is hozzájárulhat a terhességi toxicosis kialakulásához, hiszen a terhes uterusnak a hasi nagyerekre, illetve az arteria renalisokra kifejtett nyomása előidézheti az uteroplacentaris ischaemiát. Ezt a feltevést alátámasztja az a tény is, hogy négylábú emlős állatfajokban nem ismert a megbetegedés. 1 A toxaemia tünetei: A toxaemia három alaptünete a hypertonia, oedema, proteinuria. A hypertonia az általános érszkület következménye. A terhességi toxicosis leggyakoribb és legfőbb tünete. Hypertoniáról beszélünk terhességben, ha a vérnyomás legalább három alkalommal mérve meghaladja a 140/90 Hgmm-t, illetve, ha a systoles vérnyomás 30 Hgmm-rel, a diastoles érték 15 Hgmm-rel magasabb a terhesség előtti értéknél. A diastoles érték emelkedése a fontosabb, mert a kórképre a magasabb diastoles vérnyomás a jellemző, ami a teljes perifériás ellenállás fokozódását tükrözi. Az oedema a víz és a nátrium kóros visszatartásának a következménye. Csökkent glomerularis filtráció mellett fokozott a víz és a nátrium tubuláris reabszorpciója. A fehérje megjelenése a vizeletben a vese morfológiai elváltozásai következtében alakul ki. Szignifikáns a proteinuria, ha eléri a 0,3 g/24 óra értéket. A három alaptünet mellett egyéb, szubjektív tünetek is jelentkezhetnek. Fejfájás, rossz közérzet, fülzúgás, szemtünetek, szikralátás, scotomák, amaurosis, hepatogastricus tünetek fordulnak elő leggyakrabban. Az eclampsia a toxaemia legsúlyosabb klinikai alakja, eszméletvesztéssel járó tonusos-clonusos görcsroham, melyet rendszerint mély coma követ. 1 Különleges megjelenési formája a toxaemiának a HELLP syndroma (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count), melyet haemolysis, megemelkedett máj-enzim értékek és alacsony thrombocyta-szám jellemez. 3,4 A toxaemiák beosztása: Elsősorban két formát kell
elkülönítenünk. Primer toxaemiák: I.1. Monosymptomás toxaemiák:
I.2. Praeeclampsia: A fő tünetek közül legalább kettő, esetleg mindhárom észlelhető. Leggyakoribb a hypertonia oedemával, vagy proteinuriával. I.3. Súlyos praeeclampsia - Fenyegető eclampsia: A fő tünetekhez kísérő tünetek - neurologiai, illetve hepatogastricus tünetek - csatlakoznak. I.4. Eclampsia: Praeeclampsiás tünetek közepette kialakuló tonusos-clonusos görcsroham. Rárakódásos toxaemia: Átmeneti hypertonia: Krónikus hypertoniabetegség: Eclampsiában észlelt szervelváltozások:
A toxaemia kialakulásában szerepet játszó tényezők: Egészséges terhességben a perctérfogat emelkedik. Az emelkedés már a megtermékenyítést követő 8. héten kimutatható, a növekedés maximumát a 20. és 30. hét között éri el. A terhesség előtti 4,5 l/percről 6,5 l/perc értékre emelkedik. A perctérfogat növekedését mind a pulzusszám, mind a pulzustérfogat emelkedése okozza. Mindezeket a változásokat szívizom hypertrophia kíséri, - a szív tömege kb. 30 g-mal nő. A megnövekedett perctérfogatból a terhes uterus részesül leginkább, de megnő a vesék, a bőr és az emlők vérátáramlása is. A máj és az agy vérátáramlása nem változik. A 38-40. héten a perctérfogat értéke csökken, közelít a nem terhes állapotban mért értékhez. Érdekes módon a szülést követő 48 órában értéke ismét emelkedik, majd fokozatosan csökkenve a gyermekágyban éri el újra a terhesség előtti értéket. A teljes perifériás ellenállás csökken egészséges terhességben. A csökkenés már az első trimester végén kimutatható, egyidejleg a perctérfogat emelkedésével. A rezisztencia csökkenése nem a genitális traktus emelkedett véráramlásának köszönhető, hiszen ebben az időszakban a genitális traktus vérátáramlása alig magasabb, mint nem terhes állapotban. A rezisztencia csökkenése az arteriolás vasodilatationak köszönhető és társul a vasoconstrictor hatású anyagok pl.: angiotensin, noradrenalin, arginin-vasopressin iránti relatív érzéketlenséggel. (lásd később) A teljes perifériás ellenállás csökkenése és a perctérfogat emelkedése összefügg egymással. Nem tisztázott azonban ma sem, hogy melyik tényező az elsődleges. Az ellenállás csökkenése miatt emelkedik a perctérfogat, vagy a perctérfogat növekedése miatt csökken a perifériás rezisztencia. Az biztos, hogy a perctérfogat-növekedés a keringő vérmennyiség növekedésével jár együtt. A másik ok, hogy a placenta nagy arteriovenosus shunt-nek felel meg, s ahogy növekszik a lepény és az intervillosus r térfogata, úgy emelkedik a percvolumen is. Egészséges terhességben csökken a vérnyomás, kifejezettebb a diastoles érték csökkenése, így az artériás középnyomás alacsonyabb, mint nem terhes állapotban. A teljes perifériás ellenállás jobban csökken, mint ahogy a perctérfogat nő, ezen hatások eredője a vérnyomáscsökkenés. A harmadik trimesterben a vérnyomás a terhesség előtti értékre tér vissza. 10 Praeeclampsiában ezzel szemben generalizált vasoconstrictio alakul ki. A generalizált vasoconstrictio következménye a hypertonia. A vasoconstrictio legkifejezettebb a vitális szervek arterioláiban. A vasoconstrictio elégtelen szöveti vérátáramláshoz vezet. A hypoperfusio következménye ishaemia és acidosis lesz. Praeeclampsiában a keringő vérmennyiség nem nő olyan mértékben, mint egészséges terhességben, valamint az intarvascularis térből folyadék áramlik az interstitialis térbe, ennek következtében alakul ki az oedema. Mindezek következtében nő a vér viszkozitása, megnő a thrombocyta-aggregáció lehetősége, fokozódik a thrombosis-hajlam. Nem egyértelm a perctérfogat alakulása praeeclampsiában. Egyes kutatók szerint csökkent, mások szerint emelkedett az értéke. Praeeclampsiában, szemben az egészséges terhességgel fokozódik az érzékenység a különböző vasopressor ágensek - noradrenalin, angiotensin II, arginin-vasopressin iránt. Ez az érzékenység-növekedés már a terhesség legkoraibb szakaszában kialakul, akkor, amikor még semmi jel nem utal arra, hogy később praeeclampsiássá válik a terhes nő. 11 A megnövekedett vascularis reaktivitásnak több elmélete is van. Az egyik szerint a vasodilator hatású prostaglandinok csökkent szintézise az oka, a másik szerint az, hogy a praeeclampsia végső soron az endothel betegsége. (lásd később) 12 Csökkent uteroplacentaris perfúzió: Young már 1914-ben feltételezte, hogy az uteroplacentaris ischaemia vemhes állatokban praeeclampsiaszer tüneteket okozhat. 13 Page 1939-ben mutatta ki, hogy vemhes állatokban az uteroplacentaris ischaemia kísérletes létrehozása hypertoniát okoz. 14 Azóta számos laboratóriumi speciesben - kutyákban, nyulakban, patkányokban - sikerült bizonyítani, hogy az uteroplacentaris véráramlás mechanikus csökkentése praeeclampsiaszer tüneteket okoz. 16-19 A csökkent placentaris perfúzió oka lehet az abnormális placentatio, valamint a spiralis arteriák nem megfelelő átépülése. Egészséges terhességben ugyanis a spiralis arteriák 4-5-szörös átmérő-növekedése, valamint az érfal Brosens által „fiziológiásnak” nevezett átépülése következik be. 15 Ennek köszönhető, hogy csökken az uteroplacentaris érellenállás és nő a vérátáramlás. Praeclampsia esetén ez elmarad. Ma sem tartják azonban eldöntöttnek a kérdést, hogy a csökkent uteroplacentaris perfúzió oka vagy következménye a megbetegedésnek. 20,21 Renin-angiotensin-aldosteron rendszer: Egészséges terhességben már az első trimesterben nő a plazma renin aktivitása és angiotensin koncentrációja. Két szerv tartalmaz magas koncentrációban prorenint, az ovarium és a placenta. A plazma prorenin szintjének az emelkedése párhuzamosan halad a hCG szintjének a növekedésével, és a megtermékenyülést követő második héten, azaz az első elmaradt menstruáció idején kimutatható. A növekedés maximumát már a harmadik héten eléri és ezen a magas szinten marad szülésig. Magas renin koncentráció főleg azokban a szervekben mérhető, amelyek a reproduktív folyamatokban játszanak szerepet: uterus, ovarium, placenta. A plazma angiotensinogen szintje jelentősen emelkedik a terhesség első felében. A renin és az angiotensinogen koncentrációjának az emelkedését az angiotensin II (AgII) és az aldosteron koncentrációjának az emelkedése kíséri. 22 Toxaemiás terhességben a plazma renin és angiotensin II koncentrációja igen nagy változatosságot mutat, amelynek valószínsíthető oka az eltérő metodikai meghatározások. Langer és munkatársai 1998-ban megjelent közleményükben leírták, hogy praeeclampsiában a plazma aktív renin-szintje magasabb, a renin-angiotensin-aldosteron-rendszer más paramétereinek - angiotensin I, angiotensin II, aldosteron - szintje alacsonyabb, mint egészséges terhességben, sőt szerintük ezek a paraméterek hasonlatosak a nem terhes állapotban mért értékhez. 23 Érdekes azonban, hogy a renin-angiotensin-aldosteron-rendszer fentebb leírt változásai álvemhes állatokban is kialakulnak. 46 Praeeclampsiás nők érzékenysége megnövekedett angiotensin II iránt, sőt azt találták, hogy az angiotensin II receptorok denzitása is megnövekedett praeeclampsiában. 46 Massé és munkatársai 1998-ban megjelent közleményükben viszont arról számoltak be, hogy a thrombocyták angiotensin II receptorainak mérése nem alkalmas a praeeclampsia lehetséges kialakulásának megjóslására. 25 Régóta feltételezik, hogy a praeeclampsia kialakulásának genetikai háttere is van. Erre utal az is, hogy egyes népcsoportokban gyakrabban, máshol ritkábban fordul elő. Ezzel kapcsolatosan két kutatócsoport is az angiotensinogen gén polimorfizmusát írták le praeeclampsiában. 26 Érdekes, hogy az angiotensinogen gén polimorfizmusát leírták essentialis hypertonia esetén is.27 Eicosanoidok: Az eicosanoidok 20 szénatomot tartalmazó, többszörösen telítetlen zsírsavak oxidált származékai: magukba foglalják a prostanoidokat és azok származékait - prostaglandinok, thromboxánok, prostacyclinek - és a leukotriéneknek nevezett vegyületcsaládot. Legfontosabb praecursoruk az arachidonsav. A szabaddá váló arachidonsavból a ciklooxigenáz enzim segítségével ciklikus endoperoxidok, PGE2, majd PGH2 keletkezik. A PGH2-ből különböző reakcióutakon prostaglandinok, prostacyclinek és thromboxán keletkezhetnek. A ciklooxigenáz enzim aktivitását számos, nem szteroid típusú gyulladáscsökkentő szer (indomethacin, szalicilátok) gátolja. Az acetilszalicilsav az enzim acetilációját okozza. Ezek a szerek így gátolják a prostaglandin és thromboxán szintézist. 29 A teljes perifériás ellenállás csökkenésének egyik oka egészséges terhességben a vasodilator hatású prostaglandinok megnövekedett szintézise. A megnövekedett szintézis elsősorban az uterusban, placentában és a vese velőállományában történik. A PGI2 termelés egészséges terhességben 8-10-szeresére növekszik. A PGI2 vasodilator és thrombocyta aggregációt gátló tulajdonságú. 29, 30 Praeeclampsiában a PGI2 termelése csak mintegy kétszeresére fokozódik. Jelentősen megnő viszont praeeclampsiában a TXA2 szintézise. A TXA2 vasoconstictor tulajdonságú és fokozza a thrombocyták aggregációját. A TXA2 szintézisének fokozódása kimutatható a placentában és az erekben is. Nemcsak a TXA2 szintézise, hanem a TXA2 receptorok számának növekedése is kimutatható praeeclampsiában. 31,32 A TXA2 stabil metabolitjának, a TXB2-nek megnövekedett a szintje praeeclampsiás nők vizeletében, és koncentrációja szoros korrelációt mutatott a vizsgált nők vérnyomásával. Minél magasabb volt ezen nők vérnyomása, annál nagyobb volt vizeletükben a TXB2 koncentrációja. Postpartum, a klinikai tünetek enyhülésével, és a vérnyomás rendeződésével csökkent ezen thromboxán-metabolit koncentrációja a vizeletben. Ez arra utal, hogy a megnövekedett TXA2 mennyiség az aktivált thrombocytákból származik. 33 Az aktivált thrombocytákból származó TXA2 szerepet játszhat a praeeclampsia során kialakuló microcirkulációs thrombotikus történésekben, mely elsősorban az uteroplacentáris keringésben kifejezett. Ez is magyarázhatja a praeeclampsia során megfigyelt magzati növekedési zavart. 35 A TXA2 stabil analógjának (U46 619) a nagyvérkörbe történő juttatása vemhes patkányokban és nyulakban nagyobb vérnyomás-emelkedést és teljes perifériás ellenállás-növekedést váltott ki, mint nem vemhes állatokban. Így a TXA2-ről sikerült kimutatni, hogy az első olyan vasoconstrictor anyag, amelynek a hatása vemhességben nem csökkent, hanem fokozott. 36, 37, 39 A TXA2 stabil analógját (U 46 619) nem vemhes nyulaknak adva a kisvérkörben okozott nagyobb vérnyomás-emelkedést. Nem vemhes nyulakban a TXA2 hatás elsődleges célpontja tehát a kisvérkör, vemhes nyulakban pedig a nagyvérkör. Ez a különböző támadáspont egy érdekes összefüggésre hívhatja fel a figyelmet. A praeeclampsia és a primer pulmonalis hypertonia ugyanis a fiatal, reproduktív korban levő nők megbetegedése. Azt már korábban említettem, hogy praeeclampsiában megnő a TXB2 (a TXA2 stabil metabolitjának) az ürítése, viszont ismert, hogy primer pulmonalis hypertoniában is megnő a TXB2 vizelettel történő ürítése. Valószínsíthető tehát, hogy míg praeeclampsiában a megnövekedett TXA2 szintézis a nagyvérkörben okoz vérnyomás emelkedést, addig nem terhes állapotban a TXA2 a kisvérkörben növeli a vérnyomást és létrehozza a primer pulmonalis hypertoniát. 38, 40 A thromboxánnak a praeeclampsiában betöltött lehetséges szerepe vezetett el az aspirin alkalmazásához a praeeclampsia szempontjából veszélyeztetett nők körében. Az aspirin a ciklooxigenáz enzim gátlásával csökkenti a thromboxán szintézist. Korábbi tanulmányokban arról számoltak be, hogy kis dózisú aspirin - 100 mg/nap - alkalmazása csökkenti a praeeclampsia kialakulásának kockázatát a veszélyeztetett nők körében. Az aspirinnel kezelt nők szérum TXA2 szintje három heti kezelés után 34,7 %-kal csökkent, míg a placeboval kezeltek TXA2 szintje 51,2 %-kal emelkedett. A hypertonia incidenciája alacsonyabb volt az aspirinnel kezelt csoportban, mint a placeboval kezelt csoportban. 43 Caritis és munkatársainak 1998-ban megjelent közleménye szerint kis dózisú aspirin-kezeléssel (60 mg/nap) a praeeclampsia incidenciája hasonló volt az aspirinnel és a placeboval kezelt csoportban. Az aspirin alkalmazását azonban a 13. és 26. gestatios hét között kezdték el. 45 A kérdés még nincs teljesen lezárva, további randomizált kontroll vizsgálatok szükségesek még az aspirin használatának megkérdőjelezésére praeeclampsia esetén. Vascularis nitrogén-monoxid (NO) Furchgott és Zawadski 1980-ban írták le, hogy az acetil-kolin értágító hatása csak ép endothellel bíró éren lép fel. Az akkor még ismeretlen anyagot EDRF-nek (endothel eredet relaxációs faktor) nevezték el. Palmer és munkatársai 1987-ben mutatták ki, hogy az endothelium L-argininből NO-t képez, és az NO közvetíti az acetil-kolin értágító hatását. Ez a felismerés, majd az NO szintézist katalizáló NO-szintáz enzim különféle antagonistáinak - pl. az No-nitro-L-arginin-methyl-esternek (NAME) - a kifejlesztése indította el az NO és az egészséges terhességben kialakuló fiziológiás hypotonia kapcsolatát vizsgáló kísérleteket. A konstitutív NO-szintáz enzim hatására folyamatosan képződő NO részt vesz a vascularis tónus és a vérnyomás szabályozásában, valamint csökkenti a vasoconstrictorok iránti érzékenységet, és gátolja a thrombocyta-aggregációt is. Az NO a guanil-cikláz enzimet aktiválja, így fokozza a cGMP képződését, ami az intracelluláris Ca2+- szintet csökkenti, így váltva ki a simaizom-relaxációt. Eddig a következő anyagokról mutatták ki, hogy stimulálják az endothelium eredet NO felszabadulását: acetil-kolin, Ca2+-ionophorok, oxytocin, histamin, bradykinin, vasopressin, adenin nukleotidok, substance P. Az NO gáz halmazállapotú, erősen lipidoldékony, mivel szabad gyök, igen ártalmas. 47 Képződése után azonban gyorsan elbomlik, nitritté és nitráttá redukálódik. A szervezetben keletkezett NO meghatározására használatos módszer a plazma és a vizelet nitrit és nitrát tartalmának vizsgálata, azonban a táplálékkal felvett nitrit és nitrát jelenléte ezt a meghatározást zavarja, így nem alkalmas a szervezetben keletkezett NO mennyiségének megítélésére. Vemhes állatokban a plazma és a vizelet cGMP (az NO second messengere) szintjét emelkedettnek találták, amiből azt a következtetést vonták le, hogy a fiziológiás hypotonia kialakulásában az NO-nak kiemelkedő szerepe lehet. A cGMP azonban nemcsak az NO, hanem más anyagoknak, pl.: az atrialis natriureticus peptidnek (ANP) is second messengere és ismert, hogy terhességben (vemhességben) nő az ANP elválasztás is. A plazma és a vizelet nitrit és nitrát szintje nemcsak az érrendszerben, hanem a más szövetekben pl.: macrophagokban keletkezett NO-ból - és a táplálékkal felvett nitrit- nitrátból, mint arra már korábban utaltam - is származik. Ezek alapján igencsak megkérdőjelezhető, hogy az érrendszerben keletkezett NO mennyiségére a plazma és a vizelet nitrit, nitrát, cGMP szintjéből következtessünk. 46 Nagyon eltérőek az irodalmi adatok a kérdés megítélésében. Az NO-szintáz enzim akut gátlása esetén egyesek megnövekedett, mások változatlan, ismét mások csökkent vascularis érzékenységről számoltak be vemhes patkányokban. 46, 48 Losonczy és munkatársai arról számoltak be, hogy az NO szintézis akut gátlása nem vemhes nyulakban okozott nagyobb teljes perifériás ellenállás-növekedést, és nem vemhes állatokban csökkentette jobban a perctérfogatot, mint vemhes nyulakban. Így azt a következtetést vonták le, hogy a vascularis NO szerepe nem vemhes állatokban jelentősebb, mint vemhes állatokban. 49 Ma még nem állítható biztosan, hogy a fiziológiás terhességi hypotonia kialakulásáért az NO a felelős. Egy tanulmányban arról számoltak be, hogy alacsony nitrit- és nitrát-tartalmú diétán tartott nők plazma és vizelet nitrit- nitrát-koncentrációja nem volt magasabb, mint a nem terhes állapotban mért érték . 50 Ugyanilyen ellentmondásos az NO esetleges hiányának megítélése praeeclampsia esetén. Korábban ugyanis azt feltételezték, hogy ha a fiziológiás terhességben kialakuló hypotonia kialakulásáért az NO szintézis fokozódása tehető felelőssé, akkor a praeeclampsiában kialakuló hypertonia oka a csökkent NO szintézis. Praeeclampsiás terhességben eddig beszámoltak csökkent, változatlan és megnövekedett cGMP, valamint nitrit és nitrát-szintről mind a plazmában, mind a vizeletben. Valószín azonban, hogy praeeclampsiában csökken a vascularis NO szintézis, mert szigorú - nitrit-, nitrát-mentes - diétán tartott praeeclampsiás nők vizelettel történő nitrit-, nitrát kiválasztása csökkent. Erre utalhat az is, hogy a praeeclampsia familiaris előfordulása esetén a 7. kromoszómán az NO szintáz enzim génjének, vagy annak közvetlen környezetében mutáció volt kimutatható. 52 Endothel dysfunctio Roberts 1989-ben megjelent cikkében az endothel megbetegedése klinikai manifesztációjának tartja a praeeclampsiát. 55 Az endothel megbetegedése okozza a vasoconstrictiot és a véralvadási rendszer aktiválódását, amely a pareeclampsiában nyilvánul meg. Az endothel sérülése az antikoaguláns és vasodepressor anyagok szintézisének csökkenését okozza. Az endothel sejtek közötti „tight junction”-ok nem megfelelő mködése lesz az oka a folyadék- és fehérje kiáramlásának az interstitialis térbe. Az endothel-sejtek sérülése kedvez a thrombocyta-aggregációnak és a véralvadási kaszkád aktivációjának. A sérült endothel-sejtek PDGF-t (platelet derived growth factor) termelnek, melyről ismert, hogy vasoconstrictor hatású. 55 A praeeclampsiás nőkben megfigyelt glomerularis endotheliosis is az endothel megbetegedése. A praeeclampsiás nők több mint 70%-ában megfigyelhető ez az elváltozás, ugyanakkor megfigyelhető, hogy szülés után visszafejlődik. A sérült endothel-sejtek nagyobb mennyiségben termelnek fibronectint és a VIII. faktort, melyek megnövekedett koncentrációja a plazmában is kimutatható. A nem megfelelő endothelmkődés lesz az oka a csökkent prostacyclin és megnövekedett thromboxán szintézisnek is. Nem lehet azonban biztosan tudni, hogy mi az oka az endothelsérülésnek. Rappaport és munkatársainak sikerült anti-endothel antitesteket kimutatni praeeclampsiás nők szérumából. 56 Az endothel sérülésében szerepet játszanak a lipid peroxidok is, melyeknek szintje szintén megnövekedett praeeclampsia esetén. 55 Krauss és munkatársai 1997-ben megjelent közleményükben arról számoltak be, hogy az endothel sejtek keringő adhéziós molekuláinak mérését jó markernek tartják a praeeclampsia megítélésére még abban a stádiumban, amikor a praeeclampsiának még nincsenek manifeszt klinikai tünetei. Az endothel sejtek keringő adhéziós molekuláinak megnövekedett szintje kimutatható volt a praeeclampsiás nőkben 3-15 héttel a klinikai tünetek megjelenése előtt. 53 Szimpatikus idegrendszer A praeeclamsiáról ismert, hogy az elsőleges elváltozás a teljes perifériás ellenállás növekedése, amely a vérnyomás - elsősorban a diastoles érték - emelkedéséhez vezet. A teljes perifériás ellenállás növekedésének hátterében joggal feltételezhető a szimpatikus adrenerg aktivitás fokozódása, hiszen a vascularis tónus fenntartását jelentősen meghatározza a szimpatikus idegrendszer. Korábban praeeclampsiában a szimpatikus idegi aktivitásra a plazma és a vizelet catecholamin-metabolitjainak szintjéből próbáltak következtetni. Az ellentmondásos irodalmi adatok azonban azt mutatták, hogy a catecholamin-metabolitok szintje a plazmában és a vizeletben nem ad felvilágosítást a szimpatikus idegi aktivitásról. Schobel és munkatársai híres közleményükben azt a kérdést tették fel, hogy a szimpatikus vasoconstrictor aktivitás fokozódása szerepet játszik-e a praeeclampsiában kialakuló teljes perifériás ellenállás növekedésében. Eredményeik azt mutatták, hogy a szimpatikus idegi aktivitásban nem mutatkozott különbség a normotensios terhes nők, a normotensios nem terhes nők és a hypertoniás nem terhes nők között. Szignifikánsan magasabb volt azonban a szimpatikus idegi aktivitás a praeeclampsiás terhes nők esetében. A praeeclampsiás nők értékei a szülés után visszatértek a normál értékre, akkor, amikor a vérnyomásuk is rendeződött. A talált eltérésből azt a következtetést vonták le, hogy a teljes perifériás ellenállás növekedése praeeclampsiában részben a fokozott szimpatikus vasoconstrictor aktivitás következménye. 60 Kálcium-homeosztázis, Leiden mutáció, Testosteron Ismert, hogy a praeeclampsiának alacsonyabb az incidenciája a maya indiánok és az etióp lakosság körében. A feltételezett familiáris tényezőkön kívül felvetették, hogy valamilyen a táplálkozással kapcsolatos faktor is szerepet játszhat ebben a jelenségben. Gondos vizsgálattal derítették fel, hogy mindkét népcsoportban magas a táplálék kálcium-tartalma. 57 A kálcium-hiánynak szerepet tulajdonítanak mind az essentialis hypertonia, mind a praeeclampsia pathogenesisében. A táplálék kálcium-szintjének csökkentése növelte a vérnyomást vemhes patkányokban valamint juhokban ikerterhesség esetén.58,59 Praeeclampsiában megfigyelhető az aktivált protein C iránti rezisztencia. Az aktivált protein C iránti rezisztenciát az V. faktor Leiden mutációja okozza. Az V. faktor Leiden mutációja a leggyakoribb genetikai oka az aktivált protein C iránti rezisztenciának és a következményes thromboemboliás megbetegedéseknek. Dizon-Townson és mtsai kimutatták, hogy az V. faktor Leiden mutációja rizikótényezőt jelent a praeeclampsia szempontjából. Azoknál a terhes nőknél, akiknél terhességük idején thromboemboliás komplikációk jelentkeznek, 60%-ban sikerült kimutatni az aktivált protein C iránti rezisztenciát. 62 Azoknál a nőknél, akik korábban praeeclampsiában szenvedtek, életük későbbi folyamán 2-szeresére, 3-szorosára nő a hypertonia és az ischaemiás szívbetegség kockázata. Ez feltételez valamilyen endokrin, vagy metabolikus elváltozást, amely a praeeclampsiás terhesség folyamán alakul ki, és a terhesség megsznése után is megmarad. A polycystas ovarium syndroma (Stein-Leventhal syndroma) hyperandrogenismussal jár, és fokozott kockázatot jelent a praeeclampsiás megbetegedés szempontjából. Ezért Laivuori és munkatársai megvizsgálták, van-e összefüggés a praeeclampsia és az esetlegesen magasabb tesztoszteron-szint között. Vizsgálataikban azt találták, hogy azoknak a nőknek, akiknek korábban praeeclampsiás terhességük volt, magasabb volt a testosteron szintjük, mint azoknak, akiknek egészséges terhességük volt. Nem vizsgálták azonban, hogy a praeeclamsia kialakulása idején milyen a testosteron szint. 65 Összefoglalás A praeeclampsia multicausalis, ismeretlen etiológiájú megbetegedés. Létrejöttében a következő tényezőknek tulajdoníthatunk szerepet, a teljesség igénye nélkül: kóros hemodinamikai változások, csökkent uteroplentaris perfúzió, renin-angiotensin-aldosteron-rendszer mködésének kóros megváltozása, csökkent prostacyclin, megnövekedett thromboxán szintézis, a vascularis nitrogén-monoxid szintézisének lehetséges megváltozása, endothel dysfunctio, szimpatikus idegrendszer fokozott mködése. A cikkben szándékosan nem tértem ki az immunológiai történésekre, mert ez egy külön cikk témája lehetne. Végezetül szeretném felhívni a családorvos kollégák figyelmét azokra a legfontosabb rizikótényezőkre, tünetekre, valamint labor-eltérésekre, amelyek megléte esetén gondolni kell praeeclampsiára terhes nő esetén: Rizikó tényezők:
Tünetek:
Laborleletek:
A toxaemiát előrejelző szrővizsgálat, mely a családorvosi praxisban is jól alkalmazható a Roll-over teszt (ROT): A terhesség 28-32. hete között végezhető. A terhest a bal oldalára fektetjük és vérnyomását 5 percenként mérjük mindaddig, amíg a systoles és diastoles érték nem stabilizálódik. Ekkor, a terhes a hátára fekszik, s a vérnyomást ekkor is 5 percenként mérjük. Azoknál várható később toxaemia kifejlődése, akiknek diastoles értéke legalább 20 Hgmm-rel emelkedik. 1 |
|
E-mail levelezés erre a címre: HIPPOCRATES Copyright: © Hippocrates 1999. Created by Spinerette Information Systems 1999. |