Szalmas A CYNT az esszenciáis hypertoniában

A szerző cikkében a második generációs centrálisan ható moxonidinről nyújt áttekintést. Az imidazolin 1 receptorokon kifejtett szelektív hatásmechanizmus, a többi jól ismert első vonalbeli antihypertensiv gyógyszerekkel azonos mértékü vérnyomáscsökkentő hatás mellett kiemeli, hogy a moxonidin a coronaria vascularis megbetegedés rizikóját kumulatívan képes csökkenteni.

A vérnyomás csökkentésének igénye több századdal ezelőtti időszakra nyúlik vissza. A vérnyomásmérés gold standardjat jelentő vérnyomásmérés technikájának kidolgozása mellett azonban csak e században vált lehetővé a hatékony vérnyomáscsökkentés. Érdekes módon az első próbálkozások is a szimpatikus tónus direkt csökkentésére irányultak kémiai illetve sebészi sympatectomia végzésével. 1960-ban jelennek meg az elsőgenerációs központi idegrendszeri támadáspontú hatékony vérnyomáscsökkentők, majd csak ezt követően terjednek el és vállnak uralkodóvá az antihypertensiv terápiában a későbbiekben első vonalbeliként összefoglalt gyógyszerek. Az elv tehát hogy a vérnyomást a központi idegrendszer modulatiojával befolyásoljuk régi és összefügg azzal a felismeréssel, hogy a hypertonia kialakulásában az egyik legfontosabb tényező a fokozott szimpatikus aktivitás. Az elsőgenerációs centrális hatású gyógyszerek kudarcának az oka a sok, többnyire az életminőséget kedvezőtlenül befolyásoló mellékhatás volt. A moxonidin karrierje az imidazolin receptorok felfedezésével kezdődött. Az imidazolin 1 receptorok az agytörzs rostralis ventrolateralis medullájának C1 areajaban, hypothalamusban, striatumban, hippocampusban találhatóak. A periférián eddig a proximalis vesetubulusban, pancreasban, mellékvesekéreg chromaffin sejtjeiben, thrombocytákban igazolták jelenlétüket. A vérnyomás szabályozásban a rostralis ventrolateralis medullának van elsődleges szerepe. A moxonidin mint szelektív imidazolin 1 agonista direkt modulálja a bulbáris presszor központot. Ennek az eredménye a csökkenő centrális és perifériás szimpatikus aktivitás. Másodlagosan csökken a renin- angiotensin- aldosteron szisztéma aktivitása. Direkt, de minor hatás még a vese proximalis tubulusában kifejtett enyhe diuretikus és nátriumürítést fokozó hatása. A fő hatás tehát a szimpatikus aktivitás csökkentése. Ennek megfelelően csökken a szisztémás vascularis resistentia, nem változik a perctérfogat, statisztikailag szignifikáns, de klinikailag nem releváns mértékben csökken a szívfrekvencia. Sajnos a moxonidin 10%-ban affinis az alfa 2 adrenerg receptorokhoz, az itt kifejtett agonista hatás felelős a mellékhatásokért .A mellékhatások közül több placebo kontrollált tanulmány adatai szerint egyedül a szájszárazság tekinthető igazoltan specifikus mellékhatásnak. A szájszárazság a kezelés bevezetésekor 3,5%, majd hat hét után 2% gyakoriság alá csökkent . Egyéb mellékhatások, mint a fejfájás, szédülés, alvászavar, ritkán és többnyire csak a terápia kezdetekor fordulnak elő. Természetesen a moxonidin sikeréhez a szelektív hatásmechanizmus még kevés lett volna, szükség volt a konkurens antihypertensivumokkal történt megmérettetésre. Több nagy beteganyagon végzett összehasonlító tanulmány igazolta, hogy a moxonidin enyhe és középsúlyos esszenciális hypertoniás betegeknél az első vonalbeli gyógyszerekkel azonos mértékben csökkentette és/vagy normalizálta a vérnyomást. Mellékhatás profilban azonban kedvezőbb is volt, mint pl. a Ca antagonisták. Ahhoz azonban, hogy a Cynt első vonalbeli gyógyszer legyen, a vérnyomás csökkentésén túl a célszerv károsodásra, mortalitásra gyakorolt kedvező hatást is igazolni kellett. Valóban a moxonidin csökkenti a bal kamra hipertrófia mértékét és ezen belül kedvező arányban változtatja a myocyta/kötőszövet arányt. Igazolt renoprotektív hatása is, amennyiben csökkenti a renalis vascularis resistentiat, növeli a renalis vérátáramlást, csökkenti a filtrációs frakciót, melynek fontos szerepe van a glomerusclerosis progressziójában. Hasonló protektív hatások a perifériás erekben is igazolhatóak. A szöveti protektív hatást egyébként előre jelezték azok a megfigyelések is, amennyiben a moxonidin kezelés mellett csökkent a vérnyomás variábilitás, nő a baroreflex érzékenység. Nem specifikus antiarrhytmiás hatása révén a mortalitást is kedvezően befolyásolja. Amiben ma úgy gondoljuk, hogy a moxinidin felülmúlja élvonalbeli társait, a moxonidinnek a metabolikus szindrómára gyakorolt kedvező hatásából adódik. A metabolikus szindróma kiindulási pontja még vita tárgyát képezi, nevezetesen az insulinresistentia vagy a megnövekedett szimpatikus tónus az elsődleges. Bizonyos esetekben, mikor pl. genetikai eltérés van a háttérben, az insulinresistentia lehet az elsődleges, azonban a vizsgálatok inkább a szimpatikus tónus elsődleges szerepét hangsúlyozzák melyhez domináns receptor, posztreceptor szintü insulinresistentia társul .Fontos tudnunk hogy insulinresistentia estén megnövekedett inzulinszint igazoltan az inzulinszint nagyságával arányosan fokozza a szimpatikus tónust. Ez lehet alapja az időnkénti kiindulási problémának. Mindenestre fő vonás a megnövekedett szimpatikus tónus, mely a perctérfogat növekedését eredményezi a vértérfogat redisztribúciójával. A centrális vérvolumen nő, ugyanakkor a keringő vérmennyiség változatlan vagy csökken. Növekszik a haematokrit, nő az interstitialis és intracelluláris folyadék mennyisége. A vese filtrációja és a nátrium reabszorpciója növekszik, aktiválódik a RAS, fokozódik a thrombocyta aggregációs készség, mely a megnövekedett haematokrittal együtt fokozza a trombózishajlamot, perifériás vasoconstrictio jelentkezik. Metabolikus oldalon fokozódik a lipolysis, nő a szabad zsírsav mennyisége, fokozódik a gluconeogenesis, a máj glukóz produkciója, csökken a vázizomzat glukóz felvétele és csökken a glukóz stimulálta inzulin szekréció. A megnövekedett inzulin-, glükózszintek miatt nő a plasminogen aktivátor inhibitor-szint, nő a glikált fibrinogén, plasminogén-szint. Mindezen tényezők mélyítik az insulinresistentiat, atherogen dyslipidaemia alakul ki. A fokozatosan progrediáló atherosclerosis, bal kamra hipertrófia, arrhytmiahajlam, a fokozott trombóziskészség a cardiovasculáris megbetegedés, hirtelen halál, AMI incidentiaját fokozzák. A moxonidin mindezen folyamatot a szimpatikus tónus csökkentésével képes befolyásolni, illetve az újabb kutatási eredmények még más lehetőségeket is felvetnek a kedvező hatásban. Ilyen lehetőség az inzulin béta receptor és inzulin szubsztrát 1 expressiora gyakorolt hatások. Mindezek eredményeképpen a vérnyomáscsökkentő hatás mellett metabolikus szintü javulás, az insulinresistentia csökkenése következik be. Ennek a ténynek igen kiemelkedő szerepe van a hosszú távú prognózisban, különösen, ha figyelembe vesszük, hogy a korábban favorizált (lépcső terápia) diuretikumok, béta blokkolók bár effektíven csökkentik a vérnyomást, de a metabolikus oldalon kedvezőtlenül hatnak. Ez lehet a magyarázata annak, hogy coronaria morbiditást és mortalitást nem befolyásolják kedvezően, bár a hypertoniás szívelégtelenség, veseelégtelenség bekövetkeztét hatékony gátolják. A szimpatikus túlsúly jelentőségét tehát az adja, hogy a cardiovascularis betegség hypertoniától független önálló rizikófaktora. Mindebből következik, hogy az az antihypertensiv gyógyszer, mely vérnyomáscsökkentést a szimpatikus tónus befolyásolásával éri el a cardiovasculáris betegség, ezen belül is a koszorúér-szükület kialakulásának a rizikóját (a moxonidinhez hasonlóan) kumulatívan képes csökkenteni. Az esszenciális hypertonia lefolyását végig kíséri a fokozott szimpatikus tónus (közben a perctérfogat normalizálódik, majd csökken, a perifériás vascularis resistentia egyre fokozódik). Kimutatták, hogy a korábban ártalmatlan jelenségnek, feltételes reflex mediált reakciónak tartott fehérköpeny hypertoniás betegeknél a metabolikus szindrómához hasonló anyagcsere-eltérések, bal kamrai izomtömeg-növekedés figyelhető meg. A hypertoniás szülők gyerekeinél is észlelhető fokozott szimpatikus aktivitás. Magyarország lakosságának 30%-a túlsúlyos és szimpatikotóniás. Obes betegeknél a leptin, neuropeptid Y folyamaton keresztül nő a központi idegrendszer szimpatikus aktivitása. Mai tudásunk szerint a moxonidin kedvező anyagcserehatásai a kifejezett insulinresistentiat mutató betegeknél kifejezettebbek, így előnyös választás azon túlsúlyos, hypertoniás betegek számára, akiknél glukóz intolerantia és vagy dislipidaemia is fennáll.

Mindezek ismeretében érthető, hogy Magyar Hypertonia Társaság 1998-as ajánlása szerint a Cynt első vonalbeli vérnyomáscsökkentő 65 év alatt, ha a hypertoniának szövődménye, társbetegsége nincs, és speciális állapot nem áll fenn, és béta blokkoló kontraindikált (itt megjegyezném, hogy a metabolikus oldalon kifejtett kedvező hatása miatt későbbiekben még ebben a csoportban a béta blokkolót megelőzheti).

Szövődmény vagy társbetegség esetén, ha a hypertonia az alábbi kórállapotokkal jár együtt: diabetes mellitus, obesitas, metabolikus szindróma, dislipidaemia, szorongás, balkamra hipertrófia, hyperthyreosis, artériás aneurysma esetén, kombinációban bármelyik első vonalbeli antihypertensivummal kombinálható. Csökkenti a Ca antagonisták illetve diureticumok okozta szimpatikus drivot. Metebolikus X szindrómában különösen értékes lehet az ACE gátlókkal történt kombináció, hiszen így az antihypertensiv hatás és a metabolikus szindrómára gyakorolt hatás is additív lesz. Szigorú kritériumok szerint is 50% feletti a Cynt kezelésre responderek száma, elhagyáskor nincs rebound hatás. Rövid plazmafelezési idő ellenére a klinikai hatás 24 órás, maradékhatás/csúcshatás arány 50%-on felüli. Idősek is jól tolerálják, egyéb cardiovascularis gyógyszerekkel kóros interactio veszélye nélkül kombinálható.

Szerző utóirata: Hogy mi lesz a XXI. század antihypertensiv terápia trendje még nem tudjuk, az eddigi ismereteink alapján úgy a gondolom, a Cynt helye az első vonalbeli vérnyomáscsökkentők között egyre stabilabb lesz.

Irodalomjegyzék:

1. Dekov E.:Moxonidin(Cynt,Lilly):új lehetőség a hypertonia kezelésében. CARDIOSCAN 96/3

2. Kékes E.: Az I1-imidazolin-agonista moxonidin (Cynt)alkalmazása kombinált kezelés formájában essentialis hypertónia betegségben. Hypertonia és Nephrológia,l997,1:189-194

3. Farsang Cs.: A moxonidin helye a hypertonia kombinációs kezelésében. Hypertonia és Nephrologia,l997,l:106-107

4. Csanádi M.,Édes I.,Matos L.,Nemes J.,Préda I.,Tarján J.:Moxonidinnel (Cynt) szerzett hazai tapasztalatok multicentrikus vizsgálat kapcsán. Praxis, 1996, 5.évf.10.sz.:33-36

5. Barna I.: A moxonidin vérnyomácsökkentő hatása és befolyása az életminőségre. Hypertonia és Nephrologia,l998,2:19-23

6. Nyirati G.,Maros Z.:Moxonidin monoterápia enyhe és középsúlyos essentialis hypertoniában.Praxis,1998,7.évf.4.sz.:69-73

7. Krentz A.J.,Evans A.J.:Selective imidazoline receptor agonists for metabolic syndrome.The Lancet,1998,351:152-153

8. Julius S.:Sympathetic overactivity and pathophysiology of the coronary risk in hypertension.Cardiovasc. Risk Factors,1995,5.:S2-S10.

9. Löw-Kröger A., Rosenthal J.:Antihypertensive therapy with moxonidine:high acceptance of the imidazoline receptor agonist in a large scale trial./original study/

11. Mancia G.,Di Rienzo M.,Parati G.,Grassi G.:Sympathetic activity,blood pressure variability and end organ damage in hypertension. Journal of Hypertension ,1997,11:S3-S8.

12. Ernsberger P., Koletsky R.J., Friedman J.E.:Contribution of sympathetic nervosus system overactivity to cardiovascular and metabolic disease.Reviews in Contemporary Pharmacotherapy,1998,9:411-428

13. Rösen P.,RösenR.:The rationale for sympathetic modulation in NIDDM and the insulin resistance syndrome. Reviews in Contemporary Pharmacotherapy . l998,9:429-439

14. Ernsberger P.:The I1-imidazoline receptor agonist moxonidine: molecular , cellular and organismic actions.Reviews in Contemporary Pharmacotherapy , 1998,9:441-462

15. Halmos T.:Metabolikus X szindróma.Springer Budapest 1995.